Điều Hòa Trục Não – Ruột thông qua Prebiotics và Psychobiotics

Prebiotics là các thành phần thực phẩm tự nhiên, không tiêu hóa được, có liên quan đến sự phát triển của các vi khuẩn có lợi trong đường ruột. Psychobiotics là các vi sinh vật sống mang lại lợi ích cho sức khỏe đường tiêu hóa và thần kinh khi được tiêu hóa với lượng vừa đủ.

Prebiotics và Psychobiotics có tác động lan rộng khác nhau, từ cảm xúc, nhận thức đến tác dụng toàn thân, và có cơ chế hoạt động phức tạp. Các bằng chứng hiện có cho thấy rằng cả prebiotics và psychobiotics điều chỉnh trục não bộ và có ý nghĩa đối với sức khỏe và bệnh tật. Nhất thiết cần hiểu các cơ chế phân tử mà chúng điều chỉnh trục não – ruột, và điều này sẽ giúp chúng ta tận dụng các tác dụng có lợi của chúng bằng cách phát triển các phương pháp điều trị.

Trục ruột-não là sự giao tiếp hai chiều giữa hệ thống thần kinh trung ương và ruột. Phương tiện liên lạc giữa hệ thống trung tâm và tiêu hóa liên quan đến các liên kết giữa các hệ thống phụ thần kinh, nội tiết, miễn dịch và thể dịch. [1,2]

Giao tiếp hai chiều ngụ ý rằng những thay đổi trong vi môi trường ruột có thể dẫn đến những thay đổi trong hệ thần kinh trung ương và ngược lại. Sự mất cân bằng dọc theo trục ruột-não có thể có những hậu quả sinh lý và bệnh lý đáng kể. Rõ ràng là môi trường vi mô của hệ tiêu hóa là trung tâm đối với sức khỏe tổng thể, hạnh phúc và chức năng miễn dịch của một cá nhân. Do đó, ảnh hưởng của vi môi trường ruột đối với sức khỏe miễn dịch, tinh thần và thể chất của một người là một chủ đề quan trọng trong nghiên cứu hiện nay. [3–8]

Các khuẩn lạc vi sinh vật trong hệ tiêu hóa tồn tại chủ yếu ở ruột già. Sự đa dạng và số lượng của những vi khuẩn này là rất nhiều. Tuy nhiên, sự phân bố của hệ vi sinh vật trong đường tiêu hóa là duy nhất đối với mỗi cá nhân.[9]

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người khỏe mạnh có sự chồng lặp một số kiểu hình vi sinh vật, cho thấy rằng một số loại vi sinh vật cụ thể trong đường ruột có thể rất quan trọng đối với sức khỏe của con người. [10–12]

Ví dụ, vi khuẩn Firmicutes và Bacterioidetes chiếm 75% nghành nổi bật nhất ở những người khỏe mạnh này. Những vi khuẩn này, trong số những vi khuẩn khác, rất quan trọng đối với quá trình tiêu hóa thức ăn, do đó rất quan trọng đối với hoạt động của nhiều hệ thống sinh lý của chúng ta. Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng lối sống của một người – từ loại thực phẩm họ ăn, đến chế độ sinh (sinh thường ngả âm đạo so hay sinh mổ lấy thai) – tất cả đều có ảnh hưởng đến chất lượng của hệ vi sinh vật đường ruột của họ.

Nghiên cứu hiện tại đang cho thấy rằng hệ vi sinh vật trong ruột đóng một vai trò quan trọng đối với sức khỏe và bệnh tật, không đơn thuần chỉ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tiêu hóa thức ăn. Hệ vi sinh vật đường ruột còn đóng vai trò quan trọng trong sức khỏe tinh thần và cảm xúc cũng như khả năng miễn dịch của vật chủ. [13,14]

Những phát hiện này đã tạo ra rất nhiều sự quan tâm trong nghiên cứu về việc điều chỉnh trục vi sinh vật – ruột – não thông qua việc bổ sung prebiotics và psychobiotics mang lại lợi ích cho sức khỏe.

Prebiotics là các thành phần thực phẩm tự nhiên, không tiêu hóa được, trong khi đó, psychobiotics bao gồm các vi khuẩn sống có khả năng ảnh hưởng đến trục ruột-não.

Psychobiotics, Sức Khỏe Đường Ruột Và Tâm Trạng

Là một biện pháp can thiệp y tế tự thực hiện phổ biến, mọi người cố gắng cải thiện sức khỏe hệ tiêu hóa của mình bằng cách ăn uống các lợi khuẩn (probiotics) như dạng viên/bột hoặc sữa chua. Những nỗ lực này không phải là vô ích. Tuy nhiên, còn nhiều điều cần biết và khám phá về những “probiotics” này. Trên thực tế, probiotics thuộc về một nhóm vi sinh vật lớn hơn được gọi là vi sinh vật thần kinh (psychobiotics), hiện đang là chủ đề được quan tâm và nghiên cứu sâu sắc về tác động của chúng đối với trục não – ruột.

Psychobiotics được định nghĩa là nhóm lớn vi sinh vật ăn được, bao gồm cả probiotics.[15–17]

Prebiotics được định nghĩa là các thành phần được lên men có chọn lọc dẫn đến những thay đổi cụ thể về thành phần và / hoặc hoạt động trong hệ vi sinh vật đường tiêu hóa, do đó mang lại (các) lợi ích dựa trên sức khỏe của vật chủ. [18]

Psychobiotics có khả năng tác động đến hệ vi sinh vật đường ruột và mang lại lợi ích sức khỏe cho những bệnh nhân mắc bệnh tâm lý, bằng cách điều chỉnh trục não – ruột.[19]

Do đó, psychobiotics ảnh hưởng đến các mô hình hoạt động cao hơn của não và có khả năng điều trị các rối loạn tâm lý khác nhau như lo âu và trầm cảm. Các cơ chế mà vi khuẩn trong ruột tạo ra những tác dụng có lợi này bao gồm ảnh hưởng đến chuyển hóa tryptophan cũng như sản xuất chất dẫn truyền thần kinh như 5-hydroxytryptamine (5-HT), dopamine, serotonin, acetylcholine, axit gamma-aminobutyric (GABA), adrenaline và kynurenine.[20–22]

Một số psychobiotics có đặc tính chống trầm cảm và lo âu [17] cho phép chúng ngăn chặn các phản ứng có hại của vỏ não và nội tiết tố liên quan đến sự mất cân bằng nội môi.

Psychobiotics có khả năng phân phối các chất dẫn truyền thần kinh như GABA và serotonin đến các khớp thần kinh trung ương. [23,24]

Những phân tử này rất cần thiết cho sức khỏe tinh thần và cảm xúc, và được liên kết với trục não – ruột. Psychobiotics đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến các dấu hiệu tâm sinh lý của lo lắng và trầm cảm trong mô hình ở loài gặm nhấm và con người. [25,26]

Trong một nghiên cứu, những con chuột đực BALB/c trưởng thành khỏe mạnh nhưng lo lắng và nhạy cảm với căng thẳng, nhưng bình thường, được cho ăn probiotic Lactobacillus rhamnosus JB-1. [23]

Quan sát thấy rằng những con chuột được nuôi bằng probiotic cho thấy sự giảm biểu hiện của mRNA GABA trong hạch hạnh nhân và hồi hải mã, cùng với sự gia tăng biểu hiện mRNA GABA ở các vùng trước hệ viền (prelimbic) và vỏ não đai khi so với nhóm chứng. Những phát hiện này chứng minh tác dụng của probiotics trong việc điều hòa kích thích thần kinh khu vực trong não, do đó điều hòa và giảm các hành vi lo lắng và trầm cảm.

Trong cùng một nghiên cứu, những con chuột được nuôi bằng một loại probiotic khác Mycobacterium vaccae cho thấy mức độ lo lắng giảm trong nhiệm vụ học tập trong mê cung so với nhóm chứng.

Trong một nghiên cứu khác, Bifidobacterium Infantis được cho chuột Sprague-Dawley ăn và đánh giá phản ứng căng thẳng, mức độ viêm và hoạt động monoaminergic của chúng trong một bài kiểm tra bơi ép buộc. [20]

Khi so sánh với nhóm chứng, probiotic không dẫn đến bất kỳ thay đổi hành vi nào trong việc thực hiện bài kiểm tra bơi ở những con chuột đó. Tuy nhiên, đã có sự gia tăng đáng kể tiền chất serotonin, tryptophan, trong huyết tương của chuột được nuôi bằng probiotic.

Serotonin được biết đến là một chất dẫn truyền thần kinh điều chỉnh tâm trạng và sự gia tăng mức độ của nó có liên quan đến việc giảm trầm cảm và lo lắng. Những con chuột được cho ăn probiotic cũng cho thấy nồng độ cytokine gây viêm giảm, một dấu hiệu khác của việc giảm căng thẳng sinh lý do tiêu thụ một loại psychobiotic.

Các tác động tâm sinh lý của prebiotics cũng là một lĩnh vực được một số nhà nghiên cứu quan tâm. Galacto-oligosaccharides (GOS) và fructo-oligosaccharides (FOS) là prebiotics là nguồn thức ăn cho Bifidobacteria và Lactobacteria cũng như có khả năng thúc đẩy sự lây lan của probiotics trong ruột. Trong một nghiên cứu, GOS và FOS được cho những con chuột Sprague-Dawley đực trưởng thành ăn. [27]

So với nhóm chứng, những con chuột tiêu thụ các prebiotics này đã chứng tỏ sự biểu hiện gia tăng của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) và tiểu đơn vị thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDAR) trong hồi hải mã. Những phát hiện này đề xuất rằng sự hình thành trí nhớ hồi hải mã được tăng cường bởi prebiotics.

Bên cạnh prebiotics, đồ uống sữa lên men truyền thống, chẳng hạn như kefir, đã được chứng minh là mang lại lợi ích sức khỏe bằng cách điều chỉnh trục vi sinh vật – ruột – não. [28-31]

Kefir được điều chế bằng cách thêm vào sữa một hạt kefir bao gồm ma trận exopolysaccharide chứa cộng đồng vi sinh vật cộng sunh, bao gồm vi khuẩn và nấm men, dẫn đến quá trình lên men của sữa. Bổ sung Kefir trên các mô hình động vật thực nghiệm có liên quan đến tác dụng chống viêm, [32,33] giảm béo phì do chế độ ăn giàu chất béo gây ra ở chuột, [34–36] và giảm tăng huyết áp ở chuột tăng huyết áp tự phát.[37]

Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc bổ sung cho chuột hai kefirs khác biệt (Fr1 và UK4) dẫn đến cải thiện các hành vi lặp đi lặp lại và liên quan đến phần thưởng.[38]

UK4 thúc đẩy ưu thế của tế bào Treg và gia tăng mức interleukin-10 (IL-10), trong khi Fr1 ngăn chặn sự tăng cường do căng thẳng gây ra trong bạch cầu trung tính cũng như mức độ phối tử Chemokine (C-X-C motif) 1 (CXCL1). Cả hai kefirs đều thay đổi đáng kể thành phần và khả năng chức năng của hệ vi sinh vật của vật chủ về mặt sản xuất chất dẫn truyền thần kinh như GABA, do đó, điều chỉnh trục ruột-não.

Tác dụng có lợi tương tự của kefir và các probiotics khác đã được quan sát thấy đối với tâm trạng ở người. Bổ sung kefir cũng có liên quan đến việc giảm đầy hơi và cải thiện tâm trạng ở những bệnh nhân bị rối loạn tiêu hóa như bệnh viêm ruột (IBD). [39]

Trong một nghiên cứu khác, những người tham gia tiêu thụ hỗn hợp các probiotics cho thấy sự suy giảm đáng kể về tâm trạng tiêu cực và đau khổ khi tự báo cáo so với nhóm chứng. [40] Những người tham gia tiêu thụ probiotics cũng cho thấy mức độ cortisol tự do trong nước tiểu giảm xuống, thể hiện giảm căng thẳng, chứng tỏ tầm quan trọng của trục não – ruột.

Những phát hiện này cho thấy rằng các phương pháp điều trị với psychobiotic có khả năng mang lại lợi ích đáng kể cho một số chứng rối loạn tâm lý, cả về tinh thần và thể chất.

Trong một nghiên cứu về vi khuẩn tăng cường sức khỏe đường ruột, Bifidobacterium Infantis, một loại lợi khuẩn có ứng dụng điều trị, đã được nghiên cứu về tác dụng của nó đối với trục não – ruột. Những vi khuẩn này được biết là có khả năng cải thiện các triệu chứng của bệnh trầm cảm và hội chứng mệt mỏi mạn tính.

Trong nghiên cứu mù đôi này với các tình nguyện viên là phụ nữ trung niên khỏe mạnh, ảnh hưởng của việc uống hai ngày một sản phẩm sữa lên men (fermented milk product – FMPP) được so sánh với một sản phẩm sữa không lên men và một sản phẩm không sữa trong suốt 4 tuần. FMPP chứa Bifidobacterium animalis ssp. lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus và Lactococcus lactis ssp. lactis, và những vi khuẩn này được coi là vi khuẩn tăng cường sức khỏe đường ruột.

Trước và sau khi uống FMPP (hoặc kiểm soát) 4 tuần, mỗi đối tượng được chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) để đo phản ứng của não đối với các kích thích cảm xúc. Người ta phát hiện ra rằng lượng FMPP có liên quan đến việc giảm phản ứng đối với nhiệm vụ chú ý cảm xúc trong vỏ não trước trán (preforntal cortex), chất xám quanh kênh (peri-aqueductal gray), hồi trước chêm (precuneus), hạch nền (basal ganglia), hồi cận hải mã (parahippocampal gyrus), vỏ não trong (insular cortex) và vỏ não cảm giác thân thể sơ cấp (primary somatosensory cortex).

Đây là những vùng não kiểm soát nhận thức về các cảm giác bên trong cơ thể (interoceptive) và các cảm giác bên ngoài cơ thể (somatosensory).

Tóm lại, những phát hiện của những nghiên cứu này chứng minh rằng các loại thuốc kích thích thần kinh, bằng cách tác động lên hệ vi sinh vật đường ruột, không chỉ ảnh hưởng đến đường ruột mà còn ảnh hưởng đến các quá trình sinh lý khác trong cơ thể chúng ta, bao gồm các giác quan, khả năng miễn dịch và cảm xúc.

Trầm cảm có liên quan đến sự hiện diện các dấu hiệu sinh học của tình trạng viêm bao gồm tăng IL-6, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF- α) và protein phản ứng C (chất phản ứng giai đoạn cấp tính). Căng thẳng và lo lắng dẫn đến tăng mức độ của các cytokine gây viêm này.[41]

Việc giảm mức độ của các dấu ấn sinh học này và kết quả là giảm viêm khi uống psychobiotics cho thấy hứa hẹn cho việc sử dụng psychobiotics như một phương pháp điều trị hiệu quả cho một loạt các rối loạn tâm trạng.

Trong khi IL-6 là tiền viêm và có liên quan đến trầm cảm, IL-10 có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng sự tổng hợp IL-10 trong huyết tương được diễn ra khi cho con chuột không có mầm bệnh cụ thể (specific pathogen – SPF) ăn các vi khuẩn hội sinh.[24] Những quan sát này cho thấy rằng hệ vi sinh vật đường ruột có khả năng trực tiếp chống lại các triệu chứng thể chất của bệnh trầm cảm nhờ các đặc tính chống viêm và giảm cảm thụ đau (anti-nociceptive) của IL-10.

Tuy nhiên, tác động của hệ vi sinh vật đường ruột đối với các triệu chứng hành vi của bệnh trầm cảm vẫn chưa được biết rõ. Mặc dù hiểu biết của chúng ta về các quá trình này đang ngày càng phát triển, nhưng có thể kỳ vọng một cách hợp lý rằng những phát hiện này sẽ đặt nền tảng cho việc phát triển các biện pháp can thiệp hiệu quả cho các rối loạn hành vi và tâm trạng trong tương lai.

Serotonin là một chất dẫn truyền thần kinh khác giúp điều chỉnh cảm giác hạnh phúc và khỏe mạnh trong não. Nó đã được tìm thấy với số lượng cao hơn đáng kể ở những con chuột thông thường so với những con chuột không có mầm bệnh (germ-free – GF) (là những con chuột không có vi sinh vật trong ruột). Chín mươi phần trăm (90%) serotonin của cơ thể được sản xuất trong ruột.

Các nghiên cứu đã gợi ý rằng một số vi khuẩn đường ruột bao gồm Escherichia, Bacillus và Saccharomyces spp. Giúp sản xuất serotonin.[42,43] Trong khi vai trò của serotonin trong sinh lý bệnh của trầm cảm đã được biết đến rộng rãi, nghiên cứu gần đây đã dẫn đến lời giải thích rõ ràng hơn về mối tương quan giữa mức serotonin thấp và trầm cảm.[44]

Người ta quan sát thấy rằng những bệnh nhân trầm cảm nặng thường có mức axit amin tryptophan, tiền chất của serotonin trong huyết tương thấp. Sự phân hủy nhanh chóng của tryptophan cũng được biết là có liên quan đến chứng viêm.

Do đó, ở những người dễ bị tổn thương, tình trạng viêm có thể dẫn đến nồng độ tryptophan trong huyết tương thấp hơn, dẫn đến giảm khả năng sẵn có và hoạt động của serotonin trong não, do đó gây ra trầm cảm. [44]

Do đó, vai trò của một số loại psychobiotics trong việc tăng cả nồng độ tryptophan và serotonin có thể được khám phá để phát triển các phương thức điều trị hiệu quả cho các rối loạn tâm trạng.

Hệ Vi Sinh Vật Và Trục Hạ Đồi – Tuyến Yên – Thượng Thận

Trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận (HPA) là một mạng lưới tế bào thần kinh điều chỉnh tác động qua lại giữa hệ thần kinh trung ương (vùng dưới đồi) và hệ thống nội tiết (tuyến yên và tuyến thượng thận).

Cả căng thẳng môi trường và mức độ tăng cao của các cytokine gây viêm đều kích hoạt trục HPA, dẫn đến việc giải phóng yếu tố giải phóng corticotropin (CRF) từ vùng dưới đồi và hormone vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (Hình 8.1). Những dòng chảy này dẫn đến việc giải phóng hormone căng thẳng chính của cơ thể, cortisol, được tìm thấy ở mức độ cao ở nhiều bệnh nhân trầm cảm. [45]

Hình 8.1: Biểu diễn giản đồ của trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA).

Trục HPA có thể được coi là trục căng thẳng chính của cơ thể, điều phối các phản ứng bên trong cơ thể với các tác nhân gây căng thẳng bao gồm điều chỉnh nhiệt độ, tiêu hóa, chức năng miễn dịch, tâm trạng và tình dục. [45–47]

Hệ thống này có liên quan chặt chẽ với các tình trạng thể chất như hội chứng mệt mỏi mãn tính và hội chứng ruột kích thích (IBS), và các rối loạn tâm thần bao gồm rối loạn thiếu tập trung (ADD), rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD), lo âu và rối loạn trầm cảm nặng. Do đó, có thể nhắm mục tiêu trục HPA thông qua sự điều chỉnh của hệ vi sinh vật đường ruột để khám phá các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn tâm trạng. [48]

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân bị rối loạn lo âu và trầm cảm đã thay đổi (tăng hoặc giảm) khả năng đáp ứng của trục HPA. [49–53]

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân trầm cảm có sự kích hoạt trục HPA cao hơn so với những người bình thường.[54] Nồng độ hormone giải phóng corticotropin và cortisol (CRH) tăng cao, phản ứng ACTH với CRH bị giảm và giảm thể tích hồi hải mã đều thường thấy ở những bệnh nhân trầm cảm. Do đó, sự kích hoạt trục HPA có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tái phát trầm cảm, và đôi khi thậm chí tự tử, và có thể có giá trị tiên lượng trong những tình trạng này.[55]

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các loại psychobiotics có khả năng chống lại phản ứng căng thẳng quá mức thông qua việc ức chế trục HPA, và do đó có khả năng cải thiện các tác động có hại của chứng lo âu và trầm cảm.

Các yếu tố kích hoạt đã biết của trục HPA bao gồm căng thẳng tâm lý, hạch hạnh nhân tăng động, tế bào thần kinh noradrenergic trong thân não (nhân bó đơn độc), cytokine tiền viêm, prostaglandin, glutamate, norepinephrine, 5-HT và peptide giống glucagon 1.[56, 57]

Người ta quan sát thấy rằng những bệnh nhân bị trầm cảm nặng đã tăng hoạt động của hệ thống glutamatergic, cũng như tăng mức độ các cytokine tiền viêm bao gồm IL-2. [57]

Điều này cung cấp một mục tiêu rõ ràng cho việc điều trị trầm cảm. Vì trục HPA được kích hoạt bởi các sản phẩm phụ thứ cấp của chính nó, nếu có cách nào đó để giảm mức độ của các chất kích hoạt này của trục HPA, điều này sẽ khiến toàn bộ chu kỳ ngừng lại, do đó giúp điều trị các rối loạn tâm trạng.

Để khám phá giả thuyết này, một lợi khuẩn Bifidobacterium seudocatenulatum đã được sử dụng cho chuột bắt đầu từ 2 ngày sau khi sinh và chúng phải chịu áp lực của sự xa cách mẹ.[58] Người ta quan sát thấy rằng vào ngày sau sinh đó [41], probiotic đã loại bỏ hoàn toàn mọi sự gia tăng do căng thẳng gây ra đối với nồng độ corticosterone trong phân cũng như mức catecholamine trong vùng dưới đồi ở những con chuột này.

Hành vi giống như lo lắng cũng giảm cùng với sự giảm nồng độ interferon- γ gây ra do căng thẳng trong ruột non và mức IL-18 do căng thẳng gây ra trong huyết thanh của những con chuột được điều trị bằng probiotic.

Trong một nghiên cứu khác, cùng một loại lợi khuẩn đã được tìm thấy để làm giảm phản ứng nội tiết thần kinh bắt nguồn từ việc áp dụng chế độ ăn nhiều chất béo ở chuột đực trưởng thành. [59]

Probiotic này cũng được quan sát là ảnh hưởng đến mức độ dopamine, norepinephrine, epinephrine và 5-HT trong não và ruột non. Bên cạnh việc điều chỉnh giảm các chất hoạt hóa của trục HPA, những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột gây ra bởi các psychobiotics đã được chứng minh là điều chỉnh tăng các chất ức chế của trục HPA như GABA và leptin.

Hơn nữa, sử dụng hỗn hợp prebiotic gồm FOS và GOS trong 3 tuần ở chuột đực trưởng thành đã làm giảm nồng độ corticosterone do căng thẳng gây ra trong huyết tương, giảm lo lắng và hành vi trầm cảm, tăng biểu hiện của thụ thể GABA ở hồi hải mã, và sự gia tăng biểu hiện của các thụ thể 5-HT trong vỏ não trước trán. [60]

Các nghiên cứu liên quan đến động vật thiếu vi sinh vật, còn được gọi là động vật không có mầm bệnh (GF), đã cung cấp những hiểu biết mới về vai trò của hệ vi sinh vật trong việc điều chỉnh sự phát triển và chức năng của não. [61]

Ở chuột GF, một căng thẳng kiềm chế nhẹ kích thích sự phóng thích corticosterone quá mức so với các động vật ở nhóm chứng không có mầm bệnh cụ thể (SPF ).[62] Phản ứng căng thẳng liên quan đến trục HPA này được bình thường hóa hoàn toàn bằng cách cho dùng đơn độc Bifidobacterium Infantis cho chuột GF trong giai đoạn sơ sinh .

Tuy nhiên, khi được thực hiện ở 6 tuần tuổi, quá trình bổ sung đơn độc một loại probiotic này chỉ dẫn đến sự bình thường hóa một phần phản ứng căng thẳng và không có phản ứng nào được quan sát thấy sau 8 tuần. Những phát hiện này cho thấy rằng trong khi thành phần vi sinh vật trong ruột rất quan trọng đối với sự phát triển của phản ứng căng thẳng thích hợp, thì thời gian của những tín hiệu này từ ruột đến não cũng rất quan trọng đối với sự phát triển bình thường của trục HPA.

Do đó, bất kỳ sự bất thường nào trong sự phát triển của hệ vi sinh vật đường ruột trong giai đoạn đầu đời đều có thể dẫn đến khuynh hướng căng thẳng, lo lắng và rối loạn trầm cảm sau này trong cuộc sống. Nhưng rõ ràng là từ các nghiên cứu trước đây, có thể có tia hy vọng để điều chỉnh phản ứng căng thẳng rắc rối đó bằng cách giải quyết nguyên nhân gốc rễ, tức là vi khuẩn trong ruột.

Trục ruột – não là sự giao tiếp hai chiều giữa hệ vi sinh vật của ruột và não.[63] Chế độ ăn uống, thuốc kháng sinh và probiotics có thể ảnh hưởng đến thành phần hệ vi sinh vật đường ruột, và điều đó có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần và hành vi thông qua con đường sinh lý thần kinh ruột – não, nội tiết thần kinh trục -HPA, cũng như bài tiết các cytokine và chất dẫn truyền thần kinh.

Ngoài ra, để phản ứng với căng thẳng, cortisol và các yếu tố khác được giải phóng, ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch, và do đó ảnh hưởng đến biểu hiện và tín hiệu gen vi sinh vật đường ruột. [64]

Điều này làm thay đổi thành phần và hoạt động của hệ vi sinh vật trong ruột. Do đó, sự giao tiếp giữa ruột và não này là một con đường hai chiều liên tục phát tín hiệu và điều chỉnh.

Sinh Con Qua Đường Âm Đạo So Với Sinh Mổ  Và Hệ Vi Sinh Vật Đường Ruột Khỏe Mạnh

Khi trục não – ruột và vai trò của nó đối với tình trạng sức khỏe và bệnh tật tiếp tục được nghiên cứu, những bước tiến đáng kể đã được thực hiện để hiểu được trục này.

Một số nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để tìm hiểu sự khác biệt giữa trẻ sinh qua ngả âm đạo hoặc sinh mổ (CS) và ảnh hưởng của phương pháp sinh nở đối với thành phần vi sinh vật trong ruột của trẻ. Hầu hết hệ vi sinh vật đường ruột phát triển ở giai đoạn sơ sinh, nơi sinh con qua đường âm đạo tạo ra sự tiếp xúc ban đầu với hệ vi sinh vật đường ruột của mẹ. [66–68]

Sau lần tiếp xúc ban đầu này, em bé sẽ sớm phát triển một hệ vi sinh vật đường ruột của riêng mình. Những đứa trẻ do sinh mổ sẽ phát triển một hệ vi sinh vật đường ruột khác với những đứa trẻ được sinh ra qua đường âm đạo và mang theo nguy cơ lâu dài hơn về các rối loạn miễn dịch, béo phì và rối loạn tâm trạng. Một nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để so sánh chất lượng của hệ vi sinh vật và sức mạnh miễn dịch của trẻ sinh qua ngã âm đạo so với sinh mổ. [69]

Hệ vi sinh vật đường ruột được xác định theo trình tự ở trẻ sơ sinh vào tuần đầu tiên, và sau đó là các tháng 1, 3, 6, 12 và 24 sau khi sinh.

Mức độ chemokines liên quan đến tế bào Th1- và Th2- (tế bào T trợ giúp 1 và 2) cũng được đo từ các mẫu máu tĩnh mạch ở 6, 12 và 24 tháng.

Người ta thấy rằng trẻ sinh ra qua đường âm đạo có sự đa dạng tổng thể về hệ vi sinh vật cao hơn trong 2 năm đầu đời, cũng như mức chemokine liên quan đến Th1 trong máu của chúng cao hơn, cho thấy sức mạnh miễn dịch cao hơn so với trẻ sinh mổ không phơi nhiễm với hệ vi sinh vật của mẹ chúng.

Mối quan hệ của việc sinh bằng đường âm đạo với hệ miễn dịch mạnh hơn và hệ vi sinh vật đường ruột đa dạng hơn dẫn đến kết luận có khả năng là sinh qua đường âm đạo sẽ giúp trẻ sơ sinh có khả năng khỏe mạnh hơn, cả về thể chất và tinh thần, so với các trẻ sinh mổ.

Mặc dù quan điểm này vẫn cần được xác nhận với các nghiên cứu quy mô lớn hơn nữa, nhưng việc tránh sinh mổ không cần thiết có thể tỏ ra có lợi cho trẻ sơ sinh và sau đó là các thế hệ tương lai. Theo dữ liệu mới nhất từ 150 quốc gia, trong tổng số các ca sinh, 18,6% là sinh mổ, với tỷ lệ tương ứng là 6% –27,2% ở các khu vực từ thấp nhất đến phát triển nhất. [70]

Phương pháp sinh mổ đắt tiền này đang gia tăng, đặc biệt là ở các nước có thu nhập cao, mặc dù ban đầu nó được sử dụng để cấp cứu các biến chứng trong khi sinh. Thiếu bằng chứng hỗ trợ lợi ích cho bà mẹ và chu sinh từ sinh mổ và một số nghiên cứu thậm chí còn cho thấy mối liên hệ giữa việc tăng tỷ lệ sinh mổ và kết quả sức khỏe kém. [71,72]

Mặc dù đây chắc chắn là một lĩnh vực thú vị cần được nghiên cứu thêm, nhưng nếu sinh con qua ngã âm đạo được phát hiện là dẫn đến hệ vi sinh vật mạnh mẽ hơn cho em bé từ ngày đầu tiên và từ đó giúp duy trì trạng thái tâm lý lành mạnh và ngăn ngừa rối loạn tâm trạng, thì đây có thể là một điều tốt để xem xét bất cứ khi nào có thể.

Tác Động Của Chế Độ Ăn Uống Đối Với Hệ Vi Sinh Vật Đường Ruột

Chế độ ăn uống, bệnh tật, nhiễm trùng và môi trường đóng một vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến sức khỏe đường ruột bằng cách ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột. [73]

Các loại chế độ ăn uống mà chúng ta tiêu thụ như chế độ ăn ít chất béo, giàu polysaccharide so với chế độ ăn nhiều chất béo, nhiều đường có tác động đáng kể đến các con đường trao đổi chất, do đó ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột.

Như đã biết, một chế độ ăn uống nghèo nàn có liên quan đến vô số các vấn đề sức khỏe. Tác động của một chế độ ăn uống nghèo nàn, theo truyền thống giàu chất béo và đường, trong khi ít chất dinh dưỡng và chất xơ, đã được chứng minh là làm thay đổi các loài vi khuẩn trong ruột. [74,75]

Khi chất xơ hòa tan đến ruột kết, nó sẽ trải qua quá trình lên men bởi “vi khuẩn tốt” như Bifidobacteria và Lactobacillus.[76] Các sản phẩm phụ bao gồm các axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) giúp tăng cường sản xuất chất nhầy bởi các tế bào niêm mạc ruột kết, có tác dụng bảo vệ trên các tế bào này. [77–79]

Axit lactic, một sản phẩm phụ khác của quá trình lên men, hỗ trợ giảm độ pH của ruột kết, duy trì các điều kiện ngăn cản sự phát triển của “vi khuẩn xấu”. [80]

Lớp chất nhầy bảo vệ niêm mạc mặt trong ruột rất quan trọng trong việc ngăn ngừa các vấn đề về thể chất và tinh thần. [81] Một chế độ ăn uống nghèo nàn có thể tăng cường sự phát triển của “vi khuẩn xấu”, bao gồm vi khuẩn gram âm và làm giảm sự gia tăng của “vi khuẩn tốt”. [82,83]

Trong khi “vi khuẩn tốt” hỗ trợ sản xuất lớp chất nhầy bảo vệ, vi khuẩn gram âm cùng với “vi khuẩn xấu” khác có liên quan đến việc tăng tính thấm của niêm mạc đại tràng bằng cách ảnh hưởng đến chức năng của các điểm nối chặt chẽ. [84,85]

Sự thiếu tính thẩm thấu này của niêm mạc ruột có thể cho phép chuyển các lipopolysaccharides kích thích miễn dịch (LPS) vào hệ tuần hoàn, dẫn đến viêm mãn tính. [86, 87]

Hệ Vi Sinh Vật Đường Ruột Trong Bệnh Béo Phì Và Rối Loạn Tiêu Hóa

Béo phì đi kèm với nhiều vấn đề sức khỏe bao gồm kháng insulin, đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp và bệnh tim mạch. Một số vấn đề tâm lý bao gồm trầm cảm phổ biến hơn ở nhóm người béo phì. [88–92]

Có thể thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột là khác nhau giữa những người béo phì và không béo phì. Một nghiên cứu đã phân tích mẫu phân của 68 người béo phì và 47 người nhóm chứng bằng phản ứng chuỗi polymerase định lượng (qPCR) và nuôi cấy trên môi trường chọn lọc Lactobacillus. [93]

Firmicutes, Bacteroidetes, Methanobrevibacter smithii, Lactococcus lactis, Bifidobacterium animalis, và bảy (7) loài Lactobacillus khác đã được nhắm mục tiêu trong các thử nghiệm này để so sánh.

Dữ liệu qPCR tiết lộ rằng vi môi trường ruột liên quan đến béo phì cho thấy mức độ giảm của M. smithii cũng như mức độ cao hơn của Lactobacillus reuteri. Trong khi đó, mức độ cao hơn của Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracases và B. animalis đã được quan sát thấy ở các đối tượng kiểm soát có khối lượng cơ thể bình thường.

QPCR dữ liệu tiết lộ rằng vi môi trường liên quan đến béo phì cho giảm mức độ của M. smithii cũng như mức độ cao hơn của Lactobacillus reuteri. Trong khi đó, mức độ cao hơn của Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracases và B. animalis đã được quan sát tại các kiểm tra đối tượng có khối lượng bình thường.

Những phát hiện này chỉ ra rằng có sự khác biệt trong môi trường vi sinh đường ruột giữa những người béo phì và không béo phì. Những phát hiện của nghiên cứu này có thể hữu ích khi xem xét dịch bệnh béo phì tiếp tục là mối quan tâm lớn trên toàn thế giới.

Việc thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột của người béo phì để giống với hệ vi sinh vật của người không béo phì có thể là một con đường đầy hứa hẹn cho việc điều trị béo phì và các bệnh đi kèm có liên quan trong tương lai.

Bên cạnh béo phì, các rối loạn viêm nhiễm như bệnh viêm ruột (IBD) và hội chứng ruột kích thích (IBS) có thể được hưởng lợi từ sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột. IBD mạn tính được gọi là viêm loét đại tràng (UC) được đặc trưng bởi các đợt cấp tính của các biến chứng đường ruột, với một đợt tái phát và thuyên giảm.

Một giả thuyết phổ biến về nguyên nhân của UC là nó là kết quả của phản ứng miễn dịch quá mức đối với vi khuẩn nội sinh. [94] Việc điều khiển hệ vi sinh vật này trong một nỗ lực để giảm tình trạng viêm có thể mang lại một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân IBD.

Một nghiên cứu đơn trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng với giả dược được thực hiện trên những bệnh nhân thuyên giảm UC. Những bệnh nhân này được điều trị bằng probiotic, bao gồm hỗn hợp các chủng Streptococcus faecalis T-110, Clostridium butyricum TO-A, và Bacillus mesentericus TO-A, hoặc giả dược trong thời gian 12 tháng. [94]

Các bệnh nhân được đánh giá các triệu chứng lâm sàng định kỳ hàng tháng, và các mẫu phân của họ được thu thập trong khoảng thời gian 3 tháng để phân tích sự tái phát của UC. Đã quan sát thấy một xu hướng đối với tỷ lệ tái phát thấp hơn và tỷ lệ thuyên giảm bền vững cao hơn ở những bệnh nhân dùng probiotics, nhưng các con số này chỉ có ý nghĩa thống kê ở thời điểm 3 tháng, chứ không phải ở thời điểm 6, 9 hoặc 12 tháng. Dữ liệu này cho thấy probiotics có thể hữu ích trong việc duy trì sự thuyên giảm lâm sàng ở một số bệnh nhân UC.

Prebiotics, là thành phần không tiêu hóa được của thức ăn, được biết là có tác dụng thúc đẩy sự tăng sinh lành mạnh của vi khuẩn đường ruột, tăng tác dụng chống viêm, ức chế sự bám dính của mầm bệnh vào niêm mạc ruột và kích thích sự phát triển của lớp niêm mạc ruột.

Để xác định tác dụng của prebiotics đối với IBS, một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, nhóm bệnh nhân mù, nhóm chứng với giả dược đã được thực hiện. [95]

Nghiên cứu này bao gồm 44 người lớn tham gia với IBS được điều trị bằng giả dược hoặc prebiotic đường uống bao gồm hỗn hợp trans-galacto-oligosaccharide. Những người tham gia được theo dõi các triệu chứng IBS, những thay đổi trong hệ vi sinh trong phân, tần suất và hình thức phân, đánh giá toàn cầu chủ quan (SGA), lo lắng và trầm cảm.

Người ta quan sát thấy rằng so với giả dược, điều trị prebiotic dẫn đến sự gia tăng đáng kể Bifidobacterium trong phân, cải thiện tình trạng đầy hơi và chướng bụng, thay đổi độ đặc của phân, cải thiện SGA và điểm lo lắng. [95]

Vai trò của probiotic trong điều trị IBS cũng là một lĩnh vực được một số nhà nghiên cứu  quan tâm. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 362 phụ nữ bị IBS, bệnh nhân được cho dùng giả dược hoặc một liều probiotics Bifidobacterium Infantis để ăn hàng ngày trong khoảng thời gian 4 tuần. [96]

Các bệnh nhân được theo dõi hàng ngày về các triệu chứng đau bụng hoặc khó chịu của IBS. Điểm số triệu chứng tổng hợp, là đánh giá toàn cầu của bệnh nhân về tình trạng giảm triệu chứng và các thước đo chất lượng cuộc sống cũng đã được ghi lại.

Vào cuối thời gian nghiên cứu 4 tuần, những bệnh nhân được cho dùng B. Infantis đã báo cáo những cải thiện đáng kể về đau bụng, chướng bụng, rối loạn chức năng ruột, đi tiêu không hoàn toàn, căng thẳng, đầy hơi và điểm số triệu chứng tổng hợp so với nhóm dùng giả dược.

Những phát hiện này hỗ trợ khả năng sử dụng probiotics trong điều trị IBS.

Synbiotics

Các bằng chứng ủng hộ lợi ích của probiotics và prebiotics đối với IBS đã khiến một số nhà điều tra đưa ra giả thuyết rằng sự kết hợp của cả hai có thể có tác dụng hiệp đồng. [97]

Hiệu quả của việc bổ sung kết hợp prebiotics và probiotics được gọi là synbiotics (hoặc symbiotics) ở bệnh nhân IBS đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên bao gồm 30 bệnh nhân IBS. [98]

Những bệnh nhân này được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1: 1 để dùng giả dược, synbiotics liều thấp hoặc synbiotics liều cao, dùng trong 8 tuần. Các bệnh nhân được đánh giá về các triệu chứng IBS như khó chịu ở bụng, chướng bụng, tần suất phân hình thành, đau vùng thượng vị và buồn nôn. Triệu chứng mệt mỏi của IBS cũng được đánh giá bằng Thang Đo Mức Độ Mệt Mỏi (Fatigue Severity Scale – FSS).

Người ta quan sát thấy rằng việc uống synbiotics liều thấp hoặc liều cao dẫn đến cải thiện đáng kể tình trạng khó chịu ở bụng, đầy hơi, tần suất hình thành phân và mệt mỏi so với nhóm giả dược bằng phân tích theo phác đồ.

Tuy nhiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê không được ghi nhận trong điểm FSS giữa các nhóm. Mặc dù những kết quả này rất đáng khích lệ, các nghiên cứu quy mô lớn hơn nữa vẫn cần để xác định liều lượng tối ưu cho synbiotics trong điều trị IBS.

Định Hướng Tương Lai

Prebiotics và Psychobiotics có tiềm năng to lớn trong việc điều chỉnh trục não – ruột có thể xác định khuynh hướng mắc bệnh. Trong khi tác động của một số hệ vi sinh vật nhất định lên các quá trình tiêu hóa, rối loạn tâm thần và điều chỉnh tâm trạng đã được đánh giá, vẫn còn thiếu các đánh giá tiền lâm sàng, có thể dùng để hiểu các cơ chế hoạt động liên quan đến các con đường giao tiếp hai chiều giữa hệ vi sinh vật đường ruột và hệ thần kinh.

Các nghiên cứu sâu hơn cần chứng minh là có thể giải quyết mối tương quan của các hệ thống này, cùng với các yếu tố ngoại sinh, ảnh hưởng đến các con đường này.

Hơn nữa, chỉ có một vài nghiên cứu quy mô lớn có nhóm chứng với giả dược để xác định các ứng dụng điều trị thích hợp của prebiotics và psychobiotics. Điều này cũng đúng đối với các nghiên cứu so sánh hoạt động của các probiotics được sử dụng phổ biến và các họ vi khuẩn.

Một số chủng probiotics có tác dụng hướng thần, nhưng vẫn chưa rõ, triệu chứng rối loạn tâm trạng nào bị ảnh hưởng chặt chẽ nhất bởi loại psychobiotics nào. Một số nghiên cứu lâm sàng đã đo lường tâm trạng và nhận thức, trước và sau can thiệp.

Có thể hữu ích hơn nếu đánh giá tâm trạng và các chức năng thần kinh (nhận thức) khác một cách riêng biệt thay vì nhóm chung các chức năng này. Trong khi các loại psychobiotics được biết là có ảnh hưởng đến sự dẫn truyền thần kinh, thì việc xem xét kỹ hơn mối quan hệ giữa ILs và các chủng vi khuẩn cụ thể cũng có thể hữu ích.

Có một số nghiên cứu đáng kể cho thấy mối liên hệ giữa hệ thống nội tiết thần kinh, trục não – ruột và hệ thống miễn dịch.

Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để giải mã các tương tác giữa những con đường này để xác định xem một vi khuẩn cụ thể có liên quan cụ thể đến một số chất dẫn truyền thần kinh, cytokine hoặc thông điệp hóa học khác hay không và để nghiên cứu tác động cụ thể của chúng đối với các quá trình vật lý và tâm lý trong cơ thể con người.

Hiểu biết về những tương tác này và các cơ chế phân tử cơ bản có thể là một công cụ tiềm năng để phát triển các phương thức điều trị mới cho các rối loạn tiêu hóa và thần kinh khác nhau.

Ghi chú:

1. Buckley MM, et al. (2020) Glucagon-like peptide-1 secreting l-cells coupled to sensory nerves translate microbial signals to the host rat nervous system. Front Cell Neurosci 14: 95.
2. Egerod KL, et al. (2018) Profiling of G protein-coupled receptors in vagal afferents reveals novel gut-to-brain sensing mechanisms. Mol Metab 12: 62–75.
3. Zhang J, Ma L, Chang L, Pu Y, Qu Y, Hashimoto K. (2020) A key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the depression-like phenotype and

abnormal composition of gut microbiota in mice after lipopolysaccharide administration. Transl Psychiatry 10(1): 186.

4. Haas GS, Wang W, Saffar M, Mooney-Leber SM, Brummelte S. (2020)

Probiotic treatment (Bifidobacterium infantis) affects stress responsivity in male rats after chronic corticosterone exposure. Behav Brain Res 393: 112718.

5. Qu Y, et al. (2020) Betaine supplementation is associated with the resilience in mice after chronic social defeat stress: A role of brain-gut-microbiota axis. J Affect Disord 272: 66–76.
6. Kim CS, et al. (2021) Probiotic supplementation improves cognitive function and mood with changes in gut microbiota in community-dwelling elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 76(1): 32–40. Modulation of Gut–Brain Axis Through Prebiotics and Psychobiotics 187
7. Huang WC, Hsu YJ, Huang CC, Liu HC, Lee MC. (2020) Exercise training combined with Bifidobacterium longum OLP-01 Supplementation improves exercise physiological adaption and performance. Nutrients 12(4): 1145.
8. Thomann AK, et al. (2020) Review article: Bugs, inflammation and mood – a microbiota-based approach to psychiatric symptoms in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther 52(2): 247–266.
9. Gilbert JA. (2015) Our unique microbial identity. Genome Biol 16(1): 97.
10. Eckburg PB, et al. (2005) Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 308(5728): 1635–1638.
11. Qin J, et al. (2010) A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464(7285): 59–65.
12. Human Microbiome Project Consortium. (2012) Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486(7402): 207–214.
13. Ganci M, Suleyman E, Butt H, Ball M. (2019) The role of the brain-gut-microbiota axis in psychology: The importance of considering gut microbiota in the development, perpetuation, and treatment of psychological disorders. Brain Behav 9(11): e01408.
14. Rooks MG, Garrett WS. (2016) Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol 16(6): 341–352.
15. Bermúdez-Humarán LG, Salinas E, Ortiz GG, Ramirez-Jirano LJ, Morales JA, Bitzer-Quintero OK. (2019) From probiotics to psychobiotics: Live beneficial bacteria which act on the brain-gut axis. Nutrients 11(4): 890.
16. Evrensel A, Ünsalver BÖ, Ceylan ME. (2019) Psychobiotics. Adv Exp Med Biol 1192: 565–581.
17. Sarkar A, Lehto S, Harty S, Dinan T, Cryan J, Burnet P. (2016) Psychobiotics and the manipulation of bacteria-gut-brain signals. Trends Neurosci 39(11): 763–781.
18. Holscher H. (2017) Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes 8(2): 172–184.
19. Kali A. (2016) Psychobiotics: An emerging probiotic in psychiatric practice. Biomed J 39(3): 223–224.
20. Desbonnet L. (2008) The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res 43: 164–174
21. Collins SM, Surette M, Bercik P. (2012) The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol 10(11): 735–742.
22. Cryan JF, Dinan TG. (2012) Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 13(10): 701–712.
23. Bravo JA, et al. (2011) Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci USA 108(38): 16050–16055.
24. Liang S. (2015) Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience 310: 561–577.
25. Desbonnet L. (2010) Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 170: 1179–1188.
26. Gareau MG. (2007) Probiotic treatment of rat pups normalises corticosterone release and ameliorates colonic dysfunction induced by maternal separation. Gut 56: 1522–1528.
27. Savignac HM. (2013) Prebiotic feeding elevates central brain derived neurotrophic factor, N-methyl-D-aspartate receptor subunits and D-serine. Neurochem Int 63: 756–764.
28. de Almeida Silva M, Mowry FE, Peaden SC, Andrade TU, Biancardi VC. (2020) Kefir ameliorates hypertension via gut-brain mechanisms in spontaneously hypertensive rats. J Nutr Biochem 77: 108318.
29. Hsu YJ, et al. (2018) Kefir supplementation modifies gut microbiota composition, reduces physical fatigue, and improves exercise performance in mice. Nutrients 10(7): 862.
30. Melo AFP, Mendonça MCP, Rosa-Castro RM. (2018) The protective effects of fermented kefir milk on azoxymethane-induced aberrant crypt formation in mice colon. Tissue Cell 52: 51–56.
31. Tillisch K, et al. (2013) Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 144(7): 1394–1401.
32. Lee M-Y, et al. (2007) Anti-inflammatory and anti-allergic effects of kefir in a mouse asthma model. Immunobiology 212(8): 647–654.
33. Yasar M, et al. (2013) The early anti-inflammatory effect of Kefir in experimental corrosive esophagitis. Ann Ital Chir 84(6): 681–685.
34. Gao J, Ding G, Li Q, Gong L, Huang J, Sang Y. (2019) Tibet kefir milk decreases fat deposition by regulating the gut microbiota and gene expression of Lpl and Angptl4 in high fat diet-fed rats. Food Res Int 121: 278–287.
35. Bourrie BCT, Cotter PD, Willing BP. (2018) Traditional kefir reduces weight gain and improves plasma and liver lipid profiles more successfully than a commercial equivalent in a mouse model of obesity. J Funct Foods 46: 29–37.
36. Kim DH, et al. (2017) Kefir alleviates obesity and hepatic steatosis in high-fat diet-fed mice by modulation of gut microbiota and mycobiota: Targeted and untargeted community analysis with correlation of biomarkers. J Nutr Biochem 44: 35–43.
37. Silva-Cutini MA, et al. (2019) Long-term treatment with kefir probiotics ameliorates cardiac function in spontaneously hypertensive rats. J Nutr Biochem 66: 79–85.
38. van de Wouw M, et al. (2020) Distinct actions of the fermented beverage kefir on host behaviour, immunity and microbiome gut-brain modules in the mouse. Microbiome 8(1): 67.
39. Yilmaz I, Dolar ME, Ozpinar H. (2019) Effect of administering kefir on the changes in fecal microbiota and symptoms of inflammatory bowel disease: A randomized controlled trial. Turk J Gastroenterol 30(3): 242–253.
40. Messaoudi M. (2011) Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr 105: 755–764.
41. Sproston N, Ashworth J. (2018) Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Front Immunol 9: 754.
42. Reigstad CS, et al. (2015) Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J 29(4): 1395–1403.
43. Yano JM, et al. (2015) Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161(2): 264–276.
44. Cowen P, Browning M. (2015) What has serotonin to do with depression? World Psychiatry 14(2): 158–160.
45. Carabotti M, Scirocco A, Maselli M, Severi C. (2015) The gut-brain axis: Interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol 28(2): 203–209.

190 Gut–Brain Connection, Myth or Reality? Role of The Microbiome in Health and Disease 46. Dunlop BW, Wong A. (2019) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in PTSD: Pathophysiology and treatment interventions. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 89: 361–379.

47. Heck AL, Handa RJ. (2019) Sex differences in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis’ response to stress: An important role for gonadal hormones. Neuropsychopharmacology 44(1): 45–58.
48. Huo R, et al. (2017) Microbiota modulate anxiety-like behavior and endocrine abnormalities in hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Front Cell Infect Microbiol 7: 489.
49. Kallen VL, Tulen JH, Utens EM, Treffers PD, De Jong FH, Ferdinand RF. (2008) Associations between HPA axis functioning and level of anxiety in children and adolescents with an anxiety disorder. Depress Anxiety 25: 131–141.
50. Erhardt A, et al. (2006) Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in patients with panic disorder. Neuropsychopharmacology 31: 2515–2522.
51. Yehuda R, Halligan SL, Golier JA, Grossman R, Bierer LM. (2004) Effects of trauma exposure on the cortisol response to dexamethasone administration in PTSD and major depressive disorder. Psychoneuroendocrinology 29: 389–404.
52. Condren RM, O’Neill A, Ryan MC, Barrett P, Thakore JH. (2002) HPA axis response to a psychological stressor in generalised social phobia. Psychoneuroendocrinology 27: 693–703.
53. Schreiber W, Lauer CJ, Krumrey K, Holsboer F, Krieg JC. (1996) Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in panic disorder. Neuropsychopharmacology 15: 7–15.
54. Klimes-Dougan B, Begnel E, Almy B, Thai M, Schreiner MW, Cullen KR. (2019) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in depressed adolescents with non-suicidal self-injury. Psychoneuroendocrinology 102: 216–224.
55. Varghese F, Brown E. (2001) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depressive disorder: A brief primer for primary care physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 3(4): 151–155.
56. Farzi A, Fröhlich E, Holzer P. (2018) Gut Microbiota and the neuroendocrine system. Neurotherapeutics 15(1): 5–22.
57. Muller N, Schwarz M. (2007) The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate: Towards an integrated view of depression. Mol Psychiatry 12: 988–1000.
58. Moya-Pérez A, Perez-Villalba A, Benítez-Páez A, Campillo I, Sanz Y. (2017) Bifidobacterium CECT 7765 modulates early stress-induced immune, neuroendocrine and behavioral alterations in mice. Brain Behav Immun 65: 43–56.
59. Agusti A, et al. (2017) Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT 7765 ameliorates neuroendocrine alterations associated with an exaggerated stress response and anhedonia in obese mice. Mol Neurobiol 55(6): 5337–5352.
60. Burokas A, et al. (2017) Targeting the microbiota-gut-brain axis: Prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice. Biol Psychiatry. 82(7): 472–487.
61. Cenit M, Sanz Y, Codoñer-Franch P. (2017) Influence of gut microbiota on neuropsychiatric disorders. World J Gastroenterol 23(30): 5486–5498.
62. Sudo N, et al. (2004) Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol 558(Pt 1): 263–275.
63. Mudd AT, Berding K, Wang M, Donovan SM, Dilger RN. (2017) Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcus and brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microbes 8(6): 589–600.
64. Luo Y, et al. (2018) Gut microbiota regulates mouse behaviors through glucocorticoid receptor pathway genes in the hippocampus. Transl Psychiatry 8: 187.
65. Wang H, Wang Y. (2016) Gut microbiota-brain axis and mental health. EC Psychol Psychiatry 1.2: 55–60.
66. Biasucci G, Rubini M, Riboni S, Morelli L, Bessi E, Retetangos C. (2010) Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev 86: 13–15.
67. Dominguez-Bello MG, et al. (2010) Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 107(26): 11971–11975.
68. Li H, et al. (2018) The impacts of delivery mode on infant’s oral microflora. Sci Rep 8(1): 11938.
69. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jer-nberg C. (2014) Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteriodetes colonization and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 63(4): 559–566.
70. Betrán AP, Ye J, Moller AB, Zhang J, Gülmezoglu AM, Torloni MR. (2016) The increasing trend in caesarean section rates: Global, regional and national estimates: 1990–2014. PLoS One 11(2): e0148343.
71. Chen G, Chiang WL, Shu BC, Guo YL, Chiou ST, Chiang TL. (2017) Associations of caesarean delivery and the occurrence of neurodevelopmental disorders, asthma or obesity in childhood based on Taiwan birth cohort study. BMJ Open 7(9): e017086.
72. Sandall J, et al. (2018) Short-term and long-term effects of caesarean section on the health of women and children. Lancet 392(10155): 1349–1357.
73. De Filippis F, et al. (2016) High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut

65(11): 1812–1821.

74. Wu GD, et al. (2011) Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 334(6052): 105–108.
75. David LA, et al. (2014) Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505(7484): 559–563.
76. So D, et al. (2018) Dietary fiber intervention on gut microbiota composition in healthy adults: A systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 107(6): 965–983.
77. Gaudier E, et al. (2004) Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 287(6): G1168–G1174.
78. Willemsen LE, Koetsier MA, van Deventer SJ, van Tol EA. (2003) Short chain fatty acids stimulate epithelial mucin 2 expression through differential effects on prostaglandin E(1) and E(2) production by intestinal myofi-broblasts. Gut 52(10): 1442–1447.
79. Shimotoyodome A, Meguro S, Hase T, Tokimitsu I, Sakata T. (2000) Short chain fatty acids but not lactate or succinate stimulate mucus release in the rat colon. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 125: 525–531.
80. Ilhan ZE, Marcus AK, Kang D-W, Rittmann BE, Krajmalnik-Brown R. (2017) pH-mediated microbial and metabolic interactions in fecal enrichment cultures. mSphere 2: e00047-17.
81. Cornick S, Tawiah A, Chadee K. (2015) Roles and regulation of the mucus barrier in the gut. Tissue Barriers 3(1–2): e982426.
82. Cani PD, et al. (2007) Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56: 1761–1772.
83. Cani PD, et al. (2007) Selective increases of Bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50: 2374–2383.
84. Cani PD, et al. (2008) Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 57: 1470–1481.
85. Suzuki T, Hara H. (2010) Dietary fat and bile juice, but not obesity, are responsible for the increase in small intestinal permeability induced through the suppression of tight junction protein expression in LETO and OLETF rats. Nutr Metab 7: 19.
86. Ghoshal S, Witta J, Zhong J, de Villiers W, Eckhardt E. (2009) Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res 50: 90–97.
87. Guo Y, Zhou G, He C, Yang W, He Z, Liu Z. (2015) Serum levels of lipopolysaccharide and 1,3-β-D-glucan refer to the severity in patients with Crohn’s disease. Mediators Inflamm 2015: 1–9.
88. Khaodhiar L, McCowen KC, Blackburn GL. (1999) Obesity and its comorbid conditions. Clin Cornerstone 2(3): 17–31.
89. McIntyre RS, Konarski JZ, Wilkins K, Soczynska JK, Kennedy SH. (2006) Obesity in bipolar disorder and major depressive disorder: Results from a national community health survey on mental health and well-being. Can J Psychiatry 51: 274–280.
90. Allison DB, et al. (2009) Obesity among those with mental disorders: A national Institute of mental health meeting report. Am J Prev Med 36: 341–350.
91. Lin KP, Liang TL, Liao IC, Tsay SL. (2013) Associations among depression, obesity, and metabolic syndrome in young adult females. Biol Res Nurs 16: 327–334.

194 Gut–Brain Connection, Myth or Reality? Role of The Microbiome in Health and Disease 92. Carey M, Small H, Yoong SL, Boyes A, Bisquera A, SansonFisher R. (2014) Prevalence of comorbid depression and obesity in general practice: A cross-sectional survey. Br J Gen Pract 64: e122–e127.

93. Million M, et al. (2012) Obesity-associated gut microbiota is enriched in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium animalis and Methanobrevibacter smithii. Int J Obes 36: 817–825.
94. Yoshimatsu Y, et al. (2015) Effectiveness of probiotic therapy for the prevention of relapse in patients with inactive ulcerative colitis. World J Gastroenterol 21(19): 5985–5994.
95. Silk DB, Davis A, Vulevic J, Tzortzis G, Gibson GR. (2009) Clinical trial: The effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 29(5): 508–518.
96. Whorwell PJ, et al. (2006) Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 101: 1581–1590.
97. Plaza-Díaz J, Ruiz-Ojeda F, Vilchez-Padial L, Gil A. (2017) Evidence of the anti-inflammatory effects of probiotics and synbiotics in intestinal chronic diseases. Nutrients 9(6): 555.
98. Lee SH, et al. (2019) A randomized clinical trial of synbiotics in irritable bowel syndrome: Dose-dependent effects on gastrointestinal symptoms and fatigue. Korean J Fam Med 40(1): 2–8.

Nguồn: Modulation of Gut–Brain Axis Through Prebiotics and Psychobiotics, Hannah Marwede, Timothy Yassa1, Elijah Horesh, Jeenu Mittal, Rahul Sinha, Aditi Kumar and Sudhir Aggarwal, 2021