Hệ Vi Sinh Vật – Chất Chuyển Hóa của Vi khuẩn & Ảnh Hưởng Não

Vào một ngày mùa hè sôi động năm 1878 ở Cassel, Đức, nhà thực vật học lỗi lạc Heinrich Anton de Bary đã trình bày trước Hiệp Hội Các Nhà Tự Nhiên Học và bác sĩ Đức (Association of German Naturalists and Physicians) về các phương pháp hiện đại được sử dụng trong khoa học thực vật và giảng dạy. Trước khi báo cáo tại các hội nghị uy tín, de Bary đã dành phần lớn sự nghiệp của mình để nghiên cứu lịch sử sự sống của nấm và bệnh thực vật.

Trên thực tế, ông đã xuất bản nhiều cuốn sách khác nhau về so sánh giải phẫu cây tạo hạt và dương xỉ, cũng như về hình thái và sinh lý của nấm, địa y và nấm mốc. Được coi là vừa là cha đẻ của bệnh học thực vật vừa là người sáng lập ra khoa học hiện đại về nấm, de Bary không thiếu những thành tựu trong cuộc sống khi bước lên sân khấu.

Ông và những người tham dự không hề hay biết, bài giảng của ông sẽ đánh dấu một khoảnh khắc khác mà de Bary đã khắc tên ông vào sách lịch sử khoa học.

Ông bắt đầu tâm sự với khán giả rằng, trong khi cân nhắc về các chủ đề để thảo luận, ông đã nghiên cứu bản chất kép đặc biệt của địa y. Những sinh vật này thể hiện tất cả các đặc điểm hình thái điển hình của nấm và đã được phân loại tương ứng như vậy, cho đến khi người ta phát hiện ra chúng chứa các tế bào có chất diệp lục. Những tế bào này đã cấp cho địa y khả năng đồng hóa carbon dioxide và sống độc lập với các hợp chất hữu cơ trên các cấu trúc hoang tàn như đá trơ trọi, khiến chúng trở nên độc nhất vô nhị so với các loại nấm điển hình.

de Bary phát hiện ra rằng các tế bào quang hợp không phải là một phần của thực vật mà thay vào đó là tảo sống và phát triển cùng với nấm bao bọc chúng. Do đó, địa y không phải là một sinh vật riêng lẻ, mà đúng hơn, là một sinh vật tổng hợp. Do đó, ông đã xác định rằng tảo địa y có thể sống và phát triển độc lập với nấm, nhưng nấm địa y hoàn toàn phụ thuộc vào tảo để tồn tại. Các bào tử nấm nhanh chóng bị tiêu diệt trong điều kiện thuận lợi nếu chúng không làm tiêu tan một đối tác tảo, do đó làm mờ ranh giới giữa vật chủ và kẻ ở trọ.

Mối quan hệ này khiến de Bary bối rối, vì nó không phù hợp với các định nghĩa đã được thiết lập về quan hệ ký sinh (parasitism) hoặc quan hệ hội sinh (commensalism). Do đó, de Bary đề xuất tạo ra một phân loại rộng hơn để mô tả sự chung sống của các sinh vật được đặt tên khác nhau: cộng sinh (symbiosis). [1]

Tương tự như nhiều khám phá khoa học sâu sắc trong suốt lịch sử, khái niệm cộng sinh của de Bary nhanh chóng bị cuốn vào tấm thảm của sinh học chính thống và được coi như một sự tò mò sinh học đơn thuần. Mãi cho đến khi chuyển giao thế kỷ và hai cuộc chiến tranh thế giới sau đó, khái niệm cộng sinh của de Bary sẽ được nhà sinh vật học tiến hóa Lynn Margulis xem lại và xứng đáng được đặt dưới sự chú ý của giới khoa học (Hình 5.1).

Là một người ủng hộ trung thành cho quan hệ cộng sinh như một thành phần không thể thiếu của quá trình tiến hóa, cô ấy sẽ được biết đến với lý thuyết hiện được chấp nhận rộng rãi về nội cộng sinh (endosymbiosis), trong đó cô ấy đề xuất sự tiến hóa của ty thể (mitochondria) và lục lạp (chloroplasts) là kết quả của sự hợp nhất cộng sinh giữa sinh vật cổ nguyên thủy và sinh vật nhân sơ.

Tuy nhiên, sự chấp nhận này đã không đi kèm với những cuộc chiến đấu mỉa mai của nó, vì Margulis phải đối mặt với những lời chỉ trích liên tục từ những người theo chủ nghĩa Tân Darwin nổi tiếng, những người cho rằng sự tiến hóa chỉ do đột biến gen ngẫu nhiên thúc đẩy.

Năm 1989, trong nỗ lực hồi sinh khái niệm quan hệ cộng sinh hơn một thế kỷ sau bài phát biểu của de Bary, Margulis đã tổ chức hội nghị đầu tiên về Cộng Sinh với tư cách là Nguồn Sáng Tạo Tiến Hóa. Đó là một cuộc tập hợp nhỏ tạo thành một mạng lưới quốc tế rộng lớn, quy tụ 20 nhà lý thuyết tiến hóa và nhà sinh học cộng sinh từ 9 quốc gia để giải quyết sự đầy đủ của khái niệm tiến hóa Tân Darwin (Neo-Darwinian) và đưa ra lập luận về tầm quan trọng của quan hệ cộng sinh trong nguồn gốc của tiến hóa mới.

Trong bài thuyết trình mở đầu của mình, Margulis đã đặt ra thuật ngữ holobiont để chỉ sự tập hợp các sinh vật lại với nhau tạo thành một tổng thể.[3] Từ này có nguồn gốc từ mô tả của de Bary về sự cộng sinh, với tiền tố holo- bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là holos đơn vị có ý nghĩa toàn bộ và -biont của sự sống, do đó tái hiện thực thể riêng lẻ như một phần của bức tranh lớn hơn.

Cả Margulis và de Bary đều không thể lường trước được sự bùng nổ của những tiến bộ khoa học và công nghệ xuất hiện trong những năm sau các bài thuyết trình của họ. Nhờ một phần không nhỏ vào những nỗ lực ban đầu của họ, giờ đây người ta đã hiểu rõ rằng con người trên thực tế là loài holobionts, chia sẻ không gian và tài nguyên một cách đồng bộ với các đối tác vi sinh vật được gọi chung là hệ vi sinh vật.

Những nỗ lực ban đầu để làm sáng tỏ hệ vi sinh vật tập trung vào việc lập danh mục các loài vi khuẩn có thể được nuôi cấy từ các bộ phận khác nhau của cơ thể và sau đó cố gắng tìm hiểu sự hiện diện của chúng trong bối cảnh sinh lý học của con người.

Tuy nhiên, dựa vào các kỹ thuật nuôi cấy, phương pháp duy nhất có sẵn cho các nhà nghiên cứu vào thời điểm đó có thể so sánh với việc mô tả nội dung của một căn phòng trong khi nhìn qua lỗ khóa; trên thực tế, rất ít vi khuẩn có thể nuôi cấy được. Sự xuất hiện của các kỹ thuật phân tử không dựa trên nuôi cấy để đánh giá hệ vi sinh vật, chẳng hạn như các công cụ giải trình tự thế hệ tiếp theo và định dạng sinh học, đã giúp mở rộng cánh cửa. Chúng đã cho phép cộng đồng các nhà nghiên cứu ngày càng phát triển để có cái nhìn đầy đủ hơn về thế giới vi sinh vật này và bắt đầu gỡ rối mạng lưới tương tác phức tạp giữa vật chủ và vi sinh vật.[4,5]

Với các khám phá nhanh chóng nối tiếp nhau, những câu hỏi mới liên tục xuất hiện về các chức năng sinh học cơ bản của con người và cách mạng hóa sự hiểu biết của chúng ta về các chức năng cơ thể khác nhau. Có lẽ những câu hỏi hấp dẫn nhất là những câu hỏi liên quan đến mối liên hệ có thể có giữa hệ vi sinh vật đường ruột và não, một mối quan hệ hai chiều thường được gọi là trục vi sinh vật – ruột – não (MGB).

Chất Chuyển Hóa của Vi Khuẩn và Não: Các Axit Béo Chuỗi Ngắn

Các holobiont của con người chứa một số lượng lớn đáng kinh ngạc các vi khuẩn, với các cộng đồng lớn nhất và đa dạng nhất cư trú trong ruột.[6] Ngày càng có sự đánh giá cao về các vai trò khác nhau của các vi sinh vật này trong việc duy trì cân bằng nội môi trong ruột, chẳng hạn như bảo vệ chống lại sự xâm chiếm và duy trì mầm bệnh của hệ thống miễn dịch.[7]

Một vai trò đặc biệt đã thu hút được sự chú ý rộng rãi là việc tiêu hóa các chất dinh dưỡng đa lượng phức tạp trong chế độ ăn của vật chủ. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng thành phần vi sinh vật trong ruột dao động tùy thuộc vào chế độ ăn uống của vật chủ, cho thấy rằng các chất chuyển hóa từ vi khuẩn có thể đóng một vai trò trong việc khởi phát hoặc ngăn ngừa một số bệnh.[8]

Mức độ mà các chất chuyển hóa này ảnh hưởng đến cân bằng nội môi ruột vẫn còn đang được nghiên cứu gắt gao, nhưng đã có một số tiến bộ đáng kể trong việc xác định những yếu tố có thể liên quan đến trục vi khuẩn – ruột – não (MGB). Một họ các chất chuyển hóa như vậy đang thu hút sự chú ý rộng rãi trong cộng đồng nghiên cứu MGB là các axit béo chuỗi ngắn (SCFAs).

Cứ 5 năm một lần, Bộ Y Tế và Dịch vụ Nhân Sinh Hoa Kỳ (HHS) và Bộ Nông Nghiệp Hoa Kỳ (USDA) phát hành Hướng dẫn Chế Độ Ăn Uống Cho Người Mỹ dựa trên bằng chứng khoa học mới nhất về dinh dưỡng.[9] Tài liệu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiêu thụ một cách lành mạnh chế độ ăn kiêng, đặc biệt là chế độ ăn uống cung cấp đủ chất dinh dưỡng thiết yếu.

Trong số các chất dinh dưỡng được các cơ quan chính phủ coi là thiết yếu này là chất xơ, một loại carbohydrate chỉ có trong thực vật. Trong khi con người không có khả năng bẩm sinh để tiêu hóa những chất xơ thực vật quan trọng này, thì loài holobiont của con người sử dụng dao kéo vi khuẩn cần thiết để chiết xuất năng lượng không thể tiếp cận được từ thực phẩm thực vật.

Trong khuôn khổ các chất xơ ăn kiêng là chất xơ hòa tan và không hòa tan, mỗi loại được phân biệt bởi xu hướng hòa tan trong nước. Các chất xơ không hòa tan đi qua đường tiêu hóa (GI) thường không được tiêu hóa, nhưng các chất xơ hòa tan đóng vai trò là nguồn năng lượng tuyệt vời cho vi khuẩn đường ruột. Khi vi khuẩn lên men các chất xơ hòa tan, các sản phẩm phụ chính là SCFA, là các axit béo bão hòa có chiều dài từ một đến sáu nguyên tử cacbon.[10] Ba SCFA phổ biến nhất được tạo ra thông qua quá trình lên men vi khuẩn là axetat (C2), propionat (C3) và butyrate (C4).

Công trình được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu khác nhau, được Koh và cộng sự tóm tắt ngắn gọn, đã phát hiện ra rằng vi khuẩn có thể sử dụng một số con đường sinh hóa để chiết xuất năng lượng từ các chất xơ hòa tan. Cho đến nay, người ta biết rằng vi khuẩn có thể tổng hợp axetat thông qua acetyl-CoA hoặc thông qua con đường Wood-Ljung-dahl.

Chúng cũng có thể sản xuất propionat thông qua con đường succinat, acrylate hoặc propanediol. Cuối cùng, vi khuẩn có thể tạo butyrate thông qua con đường butryl-coA: acetate CoA-transferase hoặc chuyển đổi cổ điển của butyryl-CoA bởi phosphotransbutyrylase và butyrate kinase.[8]

Trong khi sự tồn tại của SCFA vi khuẩn và tầm quan trọng của chúng đối với việc sản xuất năng lượng đã được biết đến từ khá lâu, [11] nghiên cứu gần đây cho thấy chúng có tương tác trực tiếp với não, ảnh hưởng đến chức năng tâm lý nói chung cũng như các tình trạng thần kinh và tâm thần kinh.[12]

Một chủ đề cụ thể đã thu hút trí tưởng tượng của nhiều nhà nghiên cứu là mối liên hệ có thể có giữa vi khuẩn và bệnh béo phì thông qua điều chế SCFA của cảm giác thèm ăn có nguồn gốc từ não. Béo phì, đặc trưng bởi chứng thèm ăn quá mức, là một đại dịch đang diễn ra với tỷ lệ mắc bệnh trên 20% ở các nước phương Tây, gây gánh nặng lớn cho sức khỏe cộng đồng.[13]

Mặc dù tiền đề di truyền chắc chắn đóng một vai trò trong việc khởi phát bệnh béo phì, nhưng quá trình chế biến thực phẩm hiện đại đã làm trầm trọng thêm tình trạng này, vì nó đã dẫn đến việc sản xuất hàng loạt thực phẩm chứa nhiều đường tinh chế và ít chất dinh dưỡng thiết yếu như chất xơ.

Trên thực tế, các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng chế độ ăn giàu chất xơ tương quan nghịch với trọng lượng cơ thể, [14] và các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng chế độ ăn giàu chất xơ có tương quan thuận với sự đa dạng của vi sinh vật.[15]

Chính xác tại sao mối quan hệ nghịch đảo giữa tiêu thụ chất xơ và trọng lượng cơ thể lại tồn tại là một chủ đề tranh luận gay gắt, nhưng những tiến bộ đáng chú ý giải quyết vấn đề này vẫn đang tiếp tục được thực hiện.

Các nhà nghiên cứu làm việc trên các mô hình động vật gặm nhấm về bệnh béo phì được cho ăn một chế độ ăn nhiều chất béo (HFD) đã liên kết việc tiêu thụ chất xơ hòa tan với lượng năng lượng ăn vào thấp hơn, trọng lượng cơ thể và độ béo.[16-19] Một nghiên cứu đột phá, riêng biệt của Frost và cộng sự [20] đã đưa ra giả thuyết rằng SCFAs, đặc biệt là axetat do nồng độ đại tràng cao và khả năng đi vào tuần hoàn ngoại vi của nó đã được biết đến, có ảnh hưởng trực tiếp đến việc điều hòa sự thèm ăn. Trong đó, những con chuột được cho ăn HFD có bổ sung cellulose (một chất xơ không hòa tan) hoặc inulin (một chất xơ hòa tan) đã được quan sát về việc tăng cân và tiêu thụ thức ăn.

Tương tự như các nghiên cứu khác, những con chuột được bổ sung chất xơ hòa tan tăng cân ít hơn đáng kể và tiêu thụ ít thức ăn hơn đáng kể so với những con chuột được bổ sung chất xơ không hòa tan. Phân tích hàm lượng ruột kết của những con chuột cho thấy sự gia tăng đáng kể nồng độ SCFAs, đặc biệt là axetat, ở những con chuột được bổ sung chất xơ hòa tan.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã sử dụng máy chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) để đánh giá sự phân bố sinh học của acetate được sử dụng ở ngoại vi hoặc khu trú bên trong cho chuột ở trạng thái cho ăn và nhịn ăn.

Các thí nghiệm này chỉ ra rằng axetat ở ruột già được não hấp thụ với số lượng tương tự, mặc dù dần dần, so với việc truyền axetat ở ngoại vi. Hơn nữa, họ phát hiện ra rằng axetat được vùng dưới đồi hấp thụ với số lượng cao hơn so với các mô não khác. Trong một nghiên cứu trước đó, các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy rằng việc bổ sung chất xơ hòa tan dẫn đến hoạt hóa tế bào thần kinh vùng dưới đồi, và do đó, họ tìm cách xác định xem liệu việc sử dụng acetate trong phúc mạc (intraperitoneal – IP) có mang lại kết quả tương tự hay không.[17]

Sau khi quan sát mô hình hoạt hóa gần như giống hệt nhau, họ đã tiến hành điều tra những thay đổi cụ thể trong biểu hiện neuropeptide vùng dưới đồi sau khi sử dụng acetate trong phúc mạc. Họ phát hiện ra rằng nồng độ của peptide thần kinh proopiomela-nocortin (POMC) ức chế sự thèm ăn tăng gấp 4 lần, trong khi mức độ của peptide liên quan đến chất kích thích thần kinh gây cảm giác thèm ăn neuropeptide agouti-related peptide (AgRP) bị ức chế.

Trong khi những kết quả này tiết lộ lời giải thích đầy hứa hẹn cho việc giảm cảm giác thèm ăn do tiêu thụ chất xơ hòa tan, các nhà nghiên cứu muốn tiến thêm một bước nữa để làm sáng tỏ các cơ chế đằng sau sự thay đổi dựa trên chế độ ăn uống trong biểu hiện neuropeptide.

Các nghiên cứu khác trước đây đã chỉ ra rằng quá trình phosphoryl hóa và khử hoạt tính của acetyl-CoA carboxylase (ACC) (một loại enzyme quan trọng đối với quá trình sinh tổng hợp axit béo) bởi một loại enzyme liên quan nhiều đến cân bằng nội môi năng lượng tế bào, protein kinase kích hoạt adenosine monophosphate (AMPK), dẫn đến giảm mức độ malonyl-CoA (một chất điều hòa tổng hợp axit béo). Hơn nữa, nồng độ malonyl-CoA tăng lên ở vùng dưới đồi có liên quan đến việc tăng biểu hiện của peptit thần kinh biếng ăn POMC và ức chế peptit thần kinh gây thèm ăn AgRP.[21,22]

Với những phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã tìm cách xác định xem liệu việc giảm cảm giác thèm ăn bằng acetate có thể được thực hiện thông qua các kênh phân tử này hay không. Phân tích các chất ly giải vùng dưới đồi của chuột sau khi sử dụng acetate IP cho thấy mức giảm đáng kể của AMPK và ACC được phosphoryl hóa.

Phát hiện này cho thấy rằng axetat được tạo ra bởi quá trình lên men vi khuẩn của chất xơ hòa tan trong ruột kết có thể làm giảm cảm giác thèm ăn bằng cách đi vào vùng dưới đồi, làm bất hoạt AMPK vùng dưới đồi, do đó làm tăng mức độ ACC, làm tăng mức độ malonyl-CoA, và kết quả là sự gia tăng của POMC neuropeptide biếng ăn và sự giảm của neuropeptide gây thèm ăn AgRP.

Cái nhìn mới lạ này về ức chế sự thèm ăn cho thấy acetate có thể đóng vai trò như một phương pháp điều trị chống béo phì tiềm năng, do việc thực hiện các chế độ ăn uống giàu chất xơ để chống béo phì vốn rất nhiều khó khăn ở các cộng đồng bị ảnh hưởng.[20]

Hơn nữa, nó là một ví dụ tuyệt vời về cách nghiên cứu của trục vi khuẩn – ruột – não đang cách mạng hóa cách nghiên cứu các tình trạng tâm thần kinh như chứng thèm ăn quá mức. Trong nghiên cứu được thảo luận ở trên, các nhà khoa học cho thấy việc vật chủ tiêu thụ chất xơ hòa tan dẫn đến việc sản xuất SCFAs thông qua quá trình lên men vi khuẩn, do đó tạo ra các tín hiệu chán ăn trong não. Nói cách khác, các chất chuyển hóa của vi khuẩn có nguồn gốc từ ruột có thể có những tương tác trực tiếp và tác động đến não bộ.

Chất Chuyển Hóa Của Vi Khuẩn và Não: SEROTONIN

Một chủ đề khác cũng thu hút nhiều sự chú ý trong cộng đồng vi khuẩn – ruột – não (MGB) là mối liên hệ có thể có giữa hệ vi sinh vật đường ruột và việc sản xuất 5-hydroxytryptamine (5-HT), thường được gọi là serotonin. Serotonin có lẽ được biết đến nhiều nhất như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng liên quan đến việc điều chỉnh các chức năng não khác nhau như tâm trạng, học tập và trí nhớ, trong số những chất dẫn truyền thần kinh khác.[23]

Những người bị lo âu hoặc rối loạn trầm cảm nặng (MDD) thường được kê đơn thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc ( SSRIs) để tăng mức serotonin trong não như một hình thức điều trị.

Mặc dù có tầm quan trọng rõ ràng đối với sức khỏe tâm thần, nhưng nói một cách tương đối, não có chứa nồng độ serotonin thấp. Người ta ước tính rằng hơn 90% serotonin của cơ thể thực sự được tổng hợp trong ruột, nơi nó đóng một vai trò quan trọng trong việc truyền thông tin tiêu hóa quan trọng đến hệ thần kinh trung ương (CNS).[25]

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hệ vi sinh vật đường ruột đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển sau sinh và trưởng thành của thần kinh trung ương, do đó dẫn đến giả thuyết rằng các chất chuyển hóa của hệ thực vật đường ruột đóng một vai trò quan trọng trong phát triển thần kinh thông qua điều hòa trực tiếp sản xuất serotonin.

Trong một nghiên cứu trên chuột không có mầm bệnh (GF), Clarke và cộng sự [27] phát hiện ra rằng hệ vi sinh vật đầu đời điều chỉnh hệ thống serotonergic ở hồi hải mã theo cách phụ thuộc vào giới tính, có liên quan đặc biệt đến sự khởi đầu của lo lắng, căng thẳng và trầm cảm [28]

Một nghiên cứu riêng biệt trên chuột GF của Zheng và cộng sự [29] đã nhấn mạnh mối liên hệ khác có thể có  giữa hệ vi sinh vật đường ruột và sự khởi phát của trầm cảm nặng (MDD).

Họ phát hiện ra rằng việc cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân từ bệnh nhân trầm cảm nặng vào chuột GF dẫn đến sự gia tăng các hành vi giống như trầm cảm so với chuột GF chứa hệ vi sinh vật trong phân từ những cá thể khỏe mạnh. Trong khi các nhóm này không thể khám phá các cơ chế phân tử cơ bản mà hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, các nghiên cứu này cho thấy rằng nó có thể liên quan đến sự tương tác giữa vật chủ và sự trao đổi chất của vi khuẩn.

Phần lớn serotonin có nguồn gốc từ ruột được tổng hợp, lưu trữ và sau đó được giải phóng bởi một loại tế bào nội tiết trong niêm mạc ruột được gọi là tế bào enterochromaffin (EC). Tế bào EC đóng vai trò như bộ dẫn truyền cảm giác đến các dây thần kinh hướng tâm, chuyển tiếp các kích thích hóa học và cơ học từ bên trong đường tiêu hóa.

Quá trình sinh tổng hợp serotonin bao gồm một phản ứng hai bước (Hình 5.3). Đầu tiên, tiền chất axit amin tryptophan được xúc tác thành 5-hydroxytryptophan thông qua quá trình hydroxyl hóa bởi enzym giới hạn tốc độ tryptophan hydroxylase (TPH). 5-hydroxytryptophan tạo thành sau đó được khử carboxyl thành serotonin bởi axit amin thơm decarboxylase (AADC) .[30]

Serotonin được sản xuất bởi các tế bào EC đã được tìm thấy có đi vào ống tiêu hóa và máu, nơi nó được các tiểu cầu trong máu hấp thụ để phân phối đến các mô khác trong cơ thể.

Các tiểu cầu trong máu thiếu enzym TPH và không thể sản xuất serotonin. Do đó, người ta tin rằng serotonin của tế bào EC là nguồn duy nhất của serotonin trong máu. Điều này rất quan trọng, vì các tiểu cầu trong máu mang serotonin là thiết yếu cần để co mạch và giãn mạch khắp cơ thể.[25]

Ngoài ra, serotonin của tế bào EC làm trung gian nhận biết cảm giác đau và buồn nôn từ đường tiêu hóa.[31]

Do tính không thể thiếu của serotonin tế bào EC, ngày càng có nhiều quan tâm đến việc xem xét mối quan hệ giữa các tế bào EC và hệ vi sinh vật đường ruột.

Hình 5.3: Sinh tổng hợp serotonin, đường tiêu hóa.[31] Do tính không thể thiếu của serotonin tế bào EC, ngày càng có nhiều quan tâm đến việc xem xét tác động qua lại giữa các tế bào EC và hệ vi sinh vật đường ruột.

Năm 2009, bài báo của Wikoff và cộng sự [32] đã làm nức lòng cộng đồng nghiên cứu vi khuẩn – ruột – não. Lấy cảm hứng từ các nghiên cứu dựa trên chuyển hóa khác sử dụng quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) để nghiên cứu hệ vi sinh vật, họ bắt đầu nghiên cứu ảnh hưởng của hệ vi sinh vật đối với sinh hóa huyết tương.

Bằng cách so sánh cấu hình chuyển hóa của huyết thanh thu được từ chuột GF và chuột thông thường được cho ăn chế độ ăn hấp tiệt trùng tiêu chuẩn, các nhà điều tra đã phát hiện ra rằng nhiều phân tử tuần hoàn chỉ phát sinh khi có sự hiện diện của hệ vi sinh đường ruột.

Mối quan tâm đặc biệt là phát hiện ra rằng chuột GF có nồng độ serotonin huyết thanh thấp hơn đáng kể và nồng độ tryptophan huyết thanh cao hơn so với chuột thông thường. Khám phá này là một dấu hiệu mạnh mẽ về ảnh hưởng có thể có của hệ vi sinh vật đối với việc sản xuất serotonin trong đường tiêu hóa, mở đường cho các nghiên cứu khác xem xét kỹ hơn mối liên hệ tiềm năng này.

Một nghiên cứu như vậy, được xuất bản bởi Yano và cộng sự [33] đã xem xét kỹ hơn cách hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến các con đường chuyển hóa serotonin trong đường tiêu hóa. Tương tự như nghiên cứu đã thảo luận trước đó, mức độ serotonin trong máu của chuột GF và chuột thông thường được so sánh, với việc phân tích thêm các mẫu phân và đường tiêu hóa.

Các nhà khoa học không chỉ có thể chứng thực những phát hiện của nghiên cứu trước đó về mức độ thấp hơn của serotonin trong máu của chuột GF, mà còn tìm thấy mức độ serotonin trong phân và ruột kết của chúng thấp hơn so với những con chuột thông thường. Điều thú vị là họ không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể trong ruột non, cho thấy vai trò cụ thể của hệ vi sinh vật đường ruột trong việc điều chỉnh serotonin ở ruột già.

Để hỗ trợ thêm cho những phát hiện của mình, họ đã phát hiện ra sự sụt giảm serotonin khu trú trong tế bào EC ruột kết ở chuột GF chứ không phải ở tế bào EC ruột non.

Ngoài ra, việc định lượng số lượng tế bào EC trên một vùng của mô biểu mô ruột kết không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa GF và chuột thông thường, chỉ ra rằng sự khác biệt về serotonin ở ruột là do sự gián đoạn trong chuyển hóa serotonin trái ngược với sự thiếu hụt trong quá trình phát triển tế bào EC.

Sau khi phát hiện ra rằng sự thiếu hụt serotonin ở chuột GF khu trú ở ruột kết, các nhà nghiên cứu tiếp theo đã điều tra xem liệu có sự khác biệt về mức độ của các chất chuyển hóa quan trọng của con đường serotonin giữa ruột kết của chuột GF và chuột thông thường hay không.

Họ phát hiện ra rằng ruột già của chuột GF có biểu hiện TPH, enzym giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp serotonin thấp hơn đáng kể, nhưng không có sự khác biệt trong biểu hiện của các enzym liên quan đến quá trình đóng gói, giải phóng và dị hóa serotonin.

Họ cũng nhận thấy có sự gia tăng nồng độ tryptophan trong phân và huyết thanh, cho thấy rằng sự gián đoạn trong biểu hiện TPH có thể dẫn đến sự tích tụ chất nền (đưa ra một giải thích khả thi cho những phát hiện của Wikoff và cộng sự [32]). Bổ sung đường uống cho chuột GF với sản phẩm TPH 5-hydroxytryptophan cải thiện mức serotonin trong ruột và phân, trong khi bổ sung tryptophan thì không.

Trong nỗ lực để xác thực thêm những phát hiện của họ rằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể thúc đẩy quá trình sinh tổng hợp serotonin bằng cách tăng biểu hiện TPH trong các tế bào EC, Yano và cộng sự đã thực hiện một loạt các thí nghiệm trong đó chuột GF được quy ước với hệ vi sinh vật của chuột thông thường ở các giai đoạn khác nhau của sự phát triển. Họ phát hiện ra rằng ở mỗi độ tuổi (sau khi sinh, cai sữa và giai đoạn đầu trưởng thành) quy ước của chuột GF với hệ vi sinh vật của chuột thông thường hiển thị huyết thanh và serotonin ruột được phục hồi, cũng như mức độ biểu hiện TPH.

Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ hệ vi khuẩn đường ruột của chuột thông thường bằng thuốc kháng sinh dẫn đến giảm mức độ biểu hiện TPH và nồng độ serotonin trong huyết thanh và ruột kết. Tổng hợp tất cả, những phát hiện này cung cấp một dấu hiệu mạnh mẽ rằng hệ vi sinh vật đường ruột tham gia rất nhiều vào quá trình điều chỉnh sinh tổng hợp serotonin của các tế bào EC.

Cơ chế mà vi khuẩn đường ruột thúc đẩy sự biểu hiện của TPH vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng một nghiên cứu của Reigstad và cộng sự cho thấy rằng các chất chuyển hóa tương tự được cho là để điều chỉnh sự thèm ăn có thể có liên quan. Tương tự như nghiên cứu của Yano và cộng sự, họ đã quan sát mức độ serotonin ở chuột GF và chuột thông thường, với sự so sánh bổ sung với chuột được nhân hóa (humanized mice – HM).

Chuột HM đơn giản là chuột GF tạo khuẩn lạc với vi sinh vật trong phân người. Không có gì đáng ngạc nhiên, họ cũng phát hiện thấy giảm nồng độ serotonin trong huyết thanh và ruột kết, cũng như giảm biểu hiện TPH ở chuột GF so với chuột thông thường và chuột HM.

Để hiểu thêm về cách vi khuẩn có thể gây ra biểu hiện của TPH, họ đã tiến hành một loạt thí nghiệm trên mô hình tế bào EC có nguồn gốc từ con người. Các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng SCFAs và lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn có thể có liên quan, do đó các tế bào EC được xử lý với các nồng độ khác nhau của acetate, butyrate và LPS, và đánh giá sự biểu hiện của TPH mRNA.

Họ phát hiện ra rằng acetate và butyrate làm tăng đáng kể mức TPH mRNA so với nhóm chứng không được điều trị, trong khi điều trị bằng LPS thì không. Nghiên cứu này nâng cao hơn nữa tầm quan trọng tiềm tàng của SCFA có nguồn gốc từ vi khuẩn trong trục vi khuẩn – ruột – não bằng cách cho thấy chúng có thể gây ra sự biểu hiện của TPH trong tế bào EC, do đó làm tăng mức serotonin tổng hợp (Hình 5.4).

Chất Chuyển Hóa Của Vi Khuẩn Và Não:

Số Lượng Tối Thiểu Các Phân Tử Cảm Ứng

Cho đến nay, các nghiên cứu được thảo luận trong chương này tập trung vào ảnh hưởng của các chất chuyển hóa của vi khuẩn đường ruột lên vật chủ của chúng. Tuy nhiên, trục vi khuẩn – ruột – não được cho là hoạt động hai chiều, nơi các chất chuyển hóa của vật chủ có thể ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột. Một con đường có thể xảy ra mà điều này có thể xảy ra là thông qua sự tương tác giữa các chất chuyển hóa của vật chủ và cơ chế cảm nhận số lượng cần thiết các phân tử cảm ứng (QS) của vi khuẩn.

Số lượng cần thiết các phân tử cảm ứng (QS) của vi khuẩn được mô tả lần đầu tiên vào năm 1979 trong một bài báo được xuất bản bởi Nealson và cộng sự [35] nghiên cứu sự phát quang sinh học của hai loài vi khuẩn biển phát sáng, Vibrio fischeri và Vibrio harveyi. Những vi khuẩn này sống cộng sinh với một số sinh vật biển, cung cấp khả năng phát quang cho vật chủ để đổi lấy nhà ở và chất dinh dưỡng trong các cơ quan chuyên biệt về ánh sáng.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra sự phát xạ ánh sáng của vi khuẩn chỉ xảy ra ở mật độ vi khuẩn cao để phản ứng với sự tích tụ của phân tử tín hiệu được tiết ra, cho thấy sự tồn tại của giao tiếp tế bào ở vi khuẩn. Tương tự như đề xuất của de Bary về quan hệ cộng sinh, sự tồn tại khả dĩ của giao tiếp tế bào ở vi khuẩn ban đầu được coi là một sự tò mò sinh học. Hồi đó, người ta cho rằng chỉ có sinh vật nhân chuẩn mới có khả năng phức tạp để thực hiện một hình thức giao tiếp phức tạp như vậy.

Bây giờ người ta hiểu rằng nhiều, nếu không phải tất cả, vi khuẩn sử dụng một loại giao tiếp dựa trên các phân tử hóa học được tiết ra để điều phối sự biểu hiện gen trong một cơ chế phụ thuộc vào quần thể.[36] Cơ chế QS của V. fischeri đã trở thành giao tiếp tế bào – tế bào ở vi khuẩn được nghiên cứu rộng rãi nhất, điều chỉnh sự biểu hiện của operon cấu trúc luciferase luxCDABE.

Mạch QS của V. fischeri sử dụng hai protein điều hòa có tên LuxI và LuxR. LuxI sản xuất và giải phóng tín hiệu hóa học N- (3-oxohexanoyl) -homoserine lactone, được biết đến như là một chất kích hoạt tự động (autoinducer), vào môi trường ngoại bào (Hình 5.5). Khi vi khuẩn phân chia và phát triển về số lượng, nồng độ của chất kích hoạt tự động cũng vậy, chất này có thể khuếch tán tự do qua màng tế bào. Khi nồng độ của chất kích hoạt tự động đạt đến một ngưỡng nhất định do mật độ tế bào cao, nó sẽ liên kết với LuxR. LuxCDABE operon nằm dưới sự kiểm soát phiên mã của LuxR, nó chỉ có thể liên kết với promoter luxCDABE khi nó được liên kết với chất kích hoạt tự động.

Do đó, ở mật độ tế bào cao, LuxR liên kết với chất kích hoạt tự động và sau đó liên kết với promoter luxCDABE để bắt đầu phiên mã operon. Sự phiên mã của luxCDABE dẫn đến sự gia tăng theo cấp số nhân của quá trình tổng hợp chất kích hoạt tự động (thông qua luxI) và phát xạ ánh sáng. Liên kết LuxR với chất kích hoạt tự động điều chỉnh âm tính sự biểu hiện của luxR, đóng vai trò như một vòng phản hồi bù trừ âm tính.[37]

Nghiên cứu khám phá mạch QS của vi khuẩn đã mở ra cánh cửa cho một phương pháp mới để giải thích các nghiên cứu về hệ vi sinh vật. Cơ chế QS đã được phát hiện có liên quan đến một loạt các hiện tượng vi khuẩn dựa trên quần thể có liên quan, chẳng hạn như tiết ra các yếu tố độc lực và hình thành màng sinh học.

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các loài vi khuẩn có thể sử dụng nhiều loại tín hiệu hóa học để giao tiếp giữa các loài và thậm chí giữa các vương quốc, và các mạch QS phức tạp đã phát triển để hợp tác và / hoặc cạnh tranh với nhau. Các câu hỏi về cơ chế QS được sử dụng bởi vi khuẩn gram âm đã phát hiện ra rằng chúng thường sử dụng các protein tương đồng với LuxI và LuxR, nơi một protein giống LuxI chịu trách nhiệm sinh tổng hợp một chất kích hoạt tự động và một protein giống LuxR liên kết với nó.

Hơn nữa, người ta tin rằng vi khuẩn gram âm chủ yếu dựa vào acylated homoserine lactones (AHL) làm chất kích hoạt tự động trong khi vi khuẩn gram dương sử dụng peptit tiết ra như một chất kích hoạt tự động trong mạch QS của chúng.[38]

Sự bùng nổ các nghiên cứu gần đây về QS của vi khuẩn đã dẫn đến một số nghiên cứu thú vị liên quan đến trục vi khuẩn – ruột – não, chẳng hạn như nghiên cứu được công bố bởi Knecht và cộng sự [39] xem xét tác động qua lại giữa serotonin có nguồn gốc từ vật chủ và cơ chế QS của Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa là một loại vi khuẩn gây bệnh gram âm, gây ra các bệnh truyền nhiễm cho một loạt các sinh vật, bao gồm cả con người. Pseudomonas aeruginosa có đặc điểm là kháng kháng sinh cao và có khuynh hướng lây nhiễm trong bệnh viện, thường gây tử vong khi nhiễm ở những người bị suy giảm miễn dịch và / hoặc trẻ tuổi.[40]

Vi khuẩn sử dụng hai cặp đồng đẳng LuxI / LuxR, LasI / LasR và RhlI / RhlR, để kiểm soát sự biểu hiện của một số yếu tố độc lực và protein cần thiết cho sự hình thành màng sinh học (Hình 5.6). LasI và RhlI xúc tác quá trình tổng hợp các đầu dò tự động HSL N- (3-oxododecanoyl) – homoserine lactone và N- (butryl) -homoserine lactone.

Ở mật độ tế bào cao, LasR liên kết với chất kích hoạt tự động của nó và kích hoạt phiên mã của các gen liên quan đến sự hình thành màng sinh học và một số yếu tố độc lực, cũng như lasI. Phức hợp LasR – chất kích hoạt tự động cũng bắt đầu phiên mã rhlR, do đó kích hoạt mạch QS thứ hai.

RhlR liên kết với chất kích hoạt tự động cùng nguồn gốc của nó và kích hoạt sự biểu hiện của các yếu tố độc lực khác, ngoài rhlI. Điều thú vị là, chất kích hoạt tự động được tổng hợp bởi LasI ngăn RhlR liên kết với chất kích hoạt tự động cùng nguồn gốc của nó. Đây được cho là một phương tiện mà vi khuẩn có thể bắt đầu các dòng QS theo thứ tự thích hợp.[37]

Sử dụng mô hình chuột nhiễm trùng đường ruột P. aeruginosa, Knecht và cộng sự [39] đã đánh giá liệu việc sử dụng serotonin IP có làm trầm trọng thêm các tác hại của nhiễm trùng hay không. Họ phát hiện ra rằng những con chuột bị nhiễm được bổ sung serotonin có biểu hiện gia tăng số lượng vi khuẩn, phá hủy nhung mao và tổn thương biểu mô hơn những con không được bổ sung serotonin.

Do sự bài tiết của các yếu tố độc lực và sự hình thành màng sinh học được trung gian thông qua QS ở P. aeruginosa, các nhà nghiên cứu đã thực hiện các thí nghiệm trong ống nghiệm để xác định xem liệu serotonin có tương tác với mạch QS của LasI / LasR-RhlI / RhlR hay không. Bằng cách sử dụng cảm biến sinh học toàn tế bào (whole-cell-biosensors – WCB) có tín hiệu phát quang sinh học định lượng được dưới sự kiểm soát của LasR hoặc RhlR, họ có thể xác định rằng serotonin liên kết có chọn lọc với LasR.

Để xác thực thêm quan sát này, họ đã cấy vào chuột một chủng vi khuẩn P. aeruginosa đột biến lasI / rhlI. Chủng đột biến có độc lực này không có khả năng tạo ra tự động liên kết của LasR và RhlR, và do đó, chỉ thiết lập lại độc lực khi có sự hiện diện của phân tử có khả năng liên kết với các thụ thể protein này. Nếu không bổ sung serotonin, chủng đột biến không gây tử vong ở những con chuột bị nhiễm bệnh, trong khi việc bổ sung serotonin dẫn đến một nửa số chuột được thử nghiệm sống sót.

Phân tích mô ruột của những con chuột bị nhiễm chủng đột biến tương tự như những con trong nhóm chứng khỏe mạnh, trong khi những con chuột bị nhiễm chủng đột biến và được bổ sung serotonin có biểu hiện tổn thương biểu mô tương tự như những con bị nhiễm chủng độc lực. Phát hiện của họ làm nổi bật các hiện tượng gian lận xã hội ở vi khuẩn, nơi một số vi khuẩn khai thác các phân tử cảm ứng được tạo ra bởi các sinh vật khác để kích hoạt mạch QS của chúng mà không tiêu tốn năng lượng của chính chúng.[38]

Hơn thế nữa, nghiên cứu này cho thấy serotonin có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi phát hoặc ngăn ngừa của các bệnh lý tiêu hóa bằng cách hoạt động như một chất kích hoạt tự động, mở hướng đi cho các nghiên cứu trong tương lai để xem xét các con đường QS khác được kích hoạt bởi serotonin.

Các nghiên cứu tương tự đã phát hiện ra rằng các hormone epinephrine và norepinephrine có nguồn gốc từ vật chủ có thể đóng một vai trò trong việc kích hoạt cơ chế QS của vi khuẩn. Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) là nguyên nhân gây ra các đợt bùng phát tiêu chảy ra máu và hội chứng urê huyết tán huyết (hemolytic uremic syndrome – HUS), và nó sử dụng cơ chế QS để gây ra các tổn thương trong đường ruột và tạo ra độc tố Shiga.[41]

Vi khuẩn sử dụng chất kích hoạt tự động autoinducer-3 (AI-3) như một phân tử tín hiệu, sau đó liên kết với cảm biến kinase QseC để bắt đầu một chuỗi tín hiệu phức tạp kích hoạt sự biểu hiện của các gen độc lực và vận động.[5]

Walters và cộng sự [42] cho thấy EHEC có thể cảm nhận được epinephrine và norepinephrine để bắt đầu chuỗi tín hiệu QseC QS và làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm trùng. Họ đưa ra giả thuyết rằng, khi EHEC bắt đầu phá vỡ biểu mô ruột dựa trên tín hiệu AI-3, vật chủ đang bị căng thẳng và epinephrine và norepinephrine tràn vào đường tiêu hóa.

Sự gia tăng epinephrine và norepinephrine này sau đó có thể được EHEC sử dụng để tăng kích hoạt các gen độc lực và gây tổn thương thêm cho mô, bắt đầu một vòng luẩn quẩn của nhiễm trùng. Trong khi các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để kiểm tra giả thuyết này, những phát hiện này cung cấp thêm hỗ trợ cho sự tác động lẫn nhau có thể có giữa các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ vật chủ và cơ chế QS của vi khuẩn.

Các nghiên cứu khác về trục vi khuẩn – ruột – não tập trung vào QS của vi khuẩn đã tạo ra một số hiểu biết hấp dẫn về sự tương tác trực tiếp có thể có giữa các chất chuyển hóa QS và não. Các nghiên cứu trước công trình của Wynendaele và cộng sự [43] đã chỉ ra rằng một số bệnh thần kinh có liên quan đến thành phần hệ vi sinh vật bị thay đổi,[44] và rằng một số peptit có khả năng vượt qua hàng rào máu não (BBB) có thể được sử dụng cho mục đích điều trị.[45,46]

Với kiến thức này, Wynendaele và cộng sự [43] đã bắt đầu nghiên cứu xem liệu các peptide QS từ vi khuẩn gram dương có thể đóng một vai trò nào đó trong việc khởi phát các rối loạn thần kinh hay không. Để làm như vậy, họ đã kiểm tra khả năng của ba peptit QS đa dạng về mặt hóa học để vượt qua hàng rào máu não trong một mô hình chuột in vivo.

Ba peptit đa dạng về mặt hóa học mà họ thử nghiệm là bacteriocin cảm ứng peptit-2 (BIP-2), được tổng hợp bởi Streptococcus pneumonia, PhrANTH2, được tổng hợp bởi Bacillus anthracis và PhrCACET1, được tổng hợp bởi Clostridium acetobutylicum. Trong số ba peptit, PhrCACET1 thể hiện khả năng vượt qua hàng rào máu não hiệu quả nhất, theo sau là BIP-2. Ngược lại, PhrANTH2 không cho thấy sự vận chuyển đáng kể qua BBB.

Dựa trên những kết quả này, các nhà nghiên cứu cho rằng một số peptit QS, khi có trong máu, có thể đến mô não bằng cách vượt qua hàng rào máu não và tác động lên thần kinh trung ương cục bộ. Nghiên cứu của họ là một bằng chứng về khái niệm chứng minh rằng các peptit QS có thể vượt qua BBB, cho phép tiềm năng tương tác trực tiếp với não, cung cấp một con đường mới để nghiên cứu trục vi khuẩn – ruột – não.

Vào năm 2018, Janssens và cộng sự [47] đã công bố một nghiên cứu một phần được lấy cảm hứng từ những phát hiện của Wynendaele và cộng sự [43], trong đó họ nghiên cứu tác động sinh học của 85 peptit QS đa dạng về mặt hóa học trên các loại tế bào thần kinh khác nhau.

Các dòng tế bào mà họ sử dụng là sự kết hợp của các dòng tế bào ung thư và bất tử đại diện cho từng loại tế bào não chính: tế bào thần kinh chung, tế bào thần kinh vùng dưới đồi, tế bào microglia và tế bào hình sao. Các phản ứng mà họ sàng lọc bao gồm độc tính, biệt hóa tế bào thần kinh, sản xuất cytokine và thay đổi hình thái. Cuối cùng, quá trình sàng lọc mạnh mẽ đã tìm thấy tổng cộng 22 peptit QS có khả năng gây ra hiệu ứng in vitro trên các dòng tế bào thần kinh khác nhau.

Tất nhiên, những kết quả này bị hạn chế ở chỗ chúng sử dụng các dòng tế bào bất tử và không thực hiện bất kỳ thử nghiệm đáp ứng liều lượng nào. Tuy nhiên, chúng chỉ ra rằng các peptide QS có thể ảnh hưởng trực tiếp đến cân bằng nội môi mô não, do đó làm nổi bật vai trò tiềm năng của chúng trong việc ngăn ngừa hoặc khởi phát các rối loạn thoái hóa thần kinh.

Lý thuyết cộng sinh do de Bary tạo ra và Margulis nâng cao đã thực sự đi trước thời đại. Bị chế giễu bởi các nhà khoa học chính thống trước đây, cộng sinh giờ đây là một thực tế nhất định của cuộc sống. Không ai thắc mắc về ý nghĩa sâu xa của việc chung sống của các sinh vật được đặt tên khác nhau, bây giờ vấn đề là điều tra xem các mối liên hệ thực sự sâu sắc đến mức nào.

Các nghiên cứu được thảo luận trong chương này đã cung cấp nền tảng để xây dựng kiến thức về trục vi khuẩn – ruột – não. Họ đã chỉ ra rằng các acid béo chuỗi ngắn (SCFA) có nguồn gốc từ quá trình tiêu hóa chất xơ của vi khuẩn có thể điều chỉnh sự thèm ăn bằng cách ảnh hưởng trực tiếp đến não bộ.

Họ cũng đã chứng minh rằng vi khuẩn đường ruột có thể làm trung gian tổng hợp serotonin trong ruột, có lẽ thông qua SCFAs, do đó ảnh hưởng đến một loạt các chức năng thể chất và tâm lý.

Nó đã được chứng minh cách vật chủ có thể điều chỉnh thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột thông qua tương tác trực tiếp với cơ chế QS thông qua sản xuất serotonin và cũng như cách trạng thái tâm lý của vật chủ có thể làm trầm trọng thêm bệnh thông qua việc giải phóng các hormone và sự khởi đầu sau đó của cơ chế QS gây bệnh. Cuối cùng, nghiên cứu đã chỉ ra rằng các peptide QS có thể vượt qua hàng rào máu não và ảnh hưởng trực tiếp đến mô tế bào thần kinh.

Mặc dù có những khám phá quan trọng được thực hiện trong các nghiên cứu, nhưng còn hạn chế ở chỗ hầu hết chúng đều dựa trên các thí nghiệm mô hình động vật gặm nhấm in vitro và in vivo. Các mô hình động vật gặm nhấm và các nghiên cứu trong ống nghiệm đã được chứng minh là vô giá đối với sự tiến bộ của kiến thức khoa học và làm sáng tỏ các cơ chế phân tử mà hoặc là không thể làm, hoặc là không đạo đức để nghiên cứu ở người.

Tuy nhiên, thực tế là khi nói đến nghiên cứu trục vi khuẩn – ruột – não (MGB), có rất ít sự hội tụ giữa các nghiên cứu trên động vật và con người.[12]

Trong đó, vấn đề nằm ở cốt lõi của nghiên cứu vi khuẩn – ruột – não. Mặc dù cực kỳ hứa hẹn, nhưng cần phải làm nhiều việc hơn nữa để phát triển các khuôn khổ điều tra cho phép các nghiên cứu tịnh tiến về trục MGB ở người.

Ghi chú:

1. Oulhen N, Schulz BJ, Carrier TJ. (2016). English translation of Heinrich Anton de Bary’s 1878 speech, ‘Die Erscheinung der Symbiose’ (‘De la sym-biose’). Symbiosis 69(3): 131–139.
2. Pedreira, J. Lynn Margulis (2005). https://commons.wikipdia.org/wiki/File:Lynn_Margulis_2005.jpg. https://creativecommons.org/licences/by/2.0/legalcode

3. Margulis L, Fester R. (1991). Symbiosis as a Source of EvolutionaryInnovation: Speciation and Morphogenesis. Cambridge, MA, MIT Press,xii, 454 pp.
4. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. (2007). The human microbiome project. Nature 449(7164): 804–810.
5. Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA. (2009). Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6(5): 306–314.
6. Wang BH, Yao MF, Lv LX, Ling ZX, Li LJ. (2017). The human microbiota in health and disease. Engineering-Prc 3(1): 71–82.
7. Pickard JM, Zeng MY, Caruso R, Nunez G. (2017). Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol Rev 279(1): 70–89.

8. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Backhed F. (2016). Fromdietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 165(6): 1332–1345.

9. DeSalvo KB, Olson R, Casavale KO. (2016). Dietary guidelines for Americans. JAMA 315(5): 457–458.
10. Miller TL, Wolin MJ. (1996) Pathways of acetate, propionate, and butyrate formation by the human fecal microbial flora. Appl Environ Microbiol 62(5): 1589–1592.
11. Cummings JH. (1981) Short chain fatty acids in the human colon. Gut 22(9): 763–779.
12. Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke, K. (2019) The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat RevGastroenterol Hepatol 16(8): 461–478.

13. Swinburn BA, et al. (2011) The global obesity pandemic: Shaped by global drivers and local environments. Lancet 378(9793): 804–814.
14. Maskarinec G, et al. (2006) Trends and dietary determinants of overweight and obesity in a multiethnic population. Obesity (Silver Spring) 14(4): 717–726.
15. Smits SA, et al. (2017) Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania. Science 357(6353): 802–806.
16. Cani PD, Dewever C, Delzenne NM. (2004) Inulin-type fructans modulate gastrointestinal peptides involved in appetite regulation (glucagon-like peptide-1 and ghrelin) in rats. Br J Nutr 92(3): 521–526.

17. Anastasovska J, et al. (2012) Fermentable carbohydrate alters hypothalamic neuronal activity and protects against the obesogenic environment. Obesity (Silver Spring) 20(5): 1016–1023.
18. So PW, et al. (2007) Impact of resistant starch on body fat patterning and central appetite regulation. PLoS One 2(12): e1309. Bacterial Metabolites and Quorum Sensing Molecules Affect the Brain 117

19. Pawlak DB, Kushner JA, Ludwig DS. (2004) Effects of dietary glycaemic index on adiposity, glucose homoeostasis, and plasma lipids in animals. Lancet 364(9436): 778–785.

20. Frost G, et al. (2014) The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 5: 3611.
21. Claret M, et al. (2007) AMPK is essential for energy homeostasis regulation and glucose sensing by POMC and AgRP neurons. J Clin Invest 117(8): 2325–2336.
22. Hu ZY, Cha SH, Chohnan S, Lane MD. (2003) Hypothalamic malonyl-CoA as a mediator of feeding behavior. Proc Natl Acad Sci USA 100(22): 12624–12629.

23. Lucki I. (1998) The spectrum of behaviors influenced by serotonin. Biol Psychiat 44(3): 151–162.
24. Hyttel J. (1994) Pharmacological characterization of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIS). Int Clin Psychopharm 9: 19–26.
25. Gershon MD, Tack J. (2007) The serotonin signaling system: From basic understanding to drug development-for functional GI disorders. Gastroenterology 132(1): 397–414.
26. Cryan JF, O’Mahony SM. (2011) The microbiome-gut-brain axis: From bowel to behavior. Neurogastroenterol Motil 23(3): 187–192.

27. Clarke G, et al. (2013) The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry 18(6): 666–673.

28. Leonard BE. (2006) HPA and immune axes in stress: Involvement of the serotonergic system. Neuroimmunomodulation 13(5–6): 268–276.
29. Zheng P, et al. (2016) Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry 21(6): 786–796.
30. Walther DJ, Bader M. (2003) A unique central tryptophan hydroxylase iso-form. Biochem Pharmacol 66(9): 1673–1680.
31. Mawe GM, Hoffman JM. (2013) Serotonin signalling in the gut-functions, dysfunctions and therapeutic targets. Nat Rev Gastro Hepat 10(8): 473–486.

32. Wikoff WR, et al. (2009) Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc Natl Acad Sci USA 106(10): 3698–3703.
33. Yano JM, et al. (2015) Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161(2): 264–276.

34. Reigstad CS, et al. (2015) Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J 29(4): 1395–1403.

35. Nealson KH, Hastings JW. (1979) Bacterial bioluminescence: Its control and ecological significance. Microbiol Rev 43(4): 496–518.
36. Bassler BL, Losick R. (2006) Bacterially speaking. Cell 125(2): 237–246.
37. Miller MB, Bassler BL. (2001) Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol 55: 165–199.
38. Whiteley M, Diggle SP, Greenberg EP. (2017) Progress in and promise of bacterial quorum sensing research. Nature 551(7680): 313–320.
39. Knecht LD, et al. (2016) Serotonin activates bacterial quorum sensing and enhances the virulence of pseudomonas aeruginosa in the host. EBioMedicine 9: 161–169.
40. Moura-Alves P, et al. (2019) Host monitoring of quorum sensing during Pseudomonas aeruginosa infection. Science 366(6472): eaaw1629.
41. Reading NC, Torres AG, Kendall MM, Hughes DT, Yamamoto K, Sperandio V. (2007) A novel two-component signaling system that activates transcription of an enterohemorrhagic Escherichia coli effector involved in remodeling of host actin. J Bacteriol 189(6): 2468–2476.

42. Walters M, Sperandio V. (2006) Autoinducer 3 and epinephrine signaling in the kinetics of locus of enterocyte effacement gene expression in enterohemorrhagic Escherichia coli. Infect Immun 74(10): 5445–5455.
43. Wynendaele E, et al. (2015) Quorum sensing peptides selectively penetrate the blood-brain barrier. PLoS One 10(11): e0142071.
44. Foster JA, McVey Neufeld KA. (2013) Gut-brain axis: How the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci 36(5): 305–312.
45. Egleton RD, Davis TP. (2005) Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier. NeuroRx 2(1): 44–53.
46. Stalmans S, et al. (2014) Blood-brain barrier transport of short proline-rich antimicrobial peptides. Protein Pept Lett 21(4): 399–406.
47. Janssens Y, et al. (2018) Screening of quorum sensing peptides for biological effects in neuronal cells. Peptides 101: 150–156.

Nguồn: Bacterial Metabolites and Quorum Sensing Molecules Affect the Brain, Michael P. Moraskie, Gregory O’Connor, Sapna K. Deo and Sylvia Daunert, 2021