Hệ Vi Sinh Vật – Vai Trò Đối Với Sức Khỏe Và Rối Loạn Thần Kinh

Sự tập hợp của vi khuẩn, vi rút và nấm trong cơ thể con người, được gọi chung là hệ vi sinh vật, gần đây đã nổi lên như một nhân tố quan trọng trong sinh lý và bệnh tật của con người.

Đặc biệt, đường ruột là một ngách sinh học, nơi cư trú của hàng triệu vi khuẩn có thể tác động đến mọi hệ cơ quan trong cơ thể con người. Nghiên cứu về hệ vi sinh vật đường ruột đã trải qua một chặng đường dài kể từ khi xác định được vi sinh vật cổ đại vào thế kỷ 16.

Trong lịch sử gần đây, sự phát triển của giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing) đã cho phép xác định các vi sinh vật khác nhau trong đường ruột, trong khi proteomics (Proteomics là môn khoa học nghiên cứu protein trên quy mô lớn, cụ thể là cấu trúc và chức năng của bản đồ gen người) và chuyển hóa học (metabolomics) đã mô tả rõ hơn tác động của tương tác giữa vi sinh vật và vật chủ.

Có lẽ chủ đề nghiên cứu hấp dẫn nhất trong lĩnh vực này là mối liên hệ giữa hệ vi sinh vật đường ruột và não bộ; mối quan hệ hai chiều thường được gọi là trục não – ruột. Nghiên cứu về trục não – ruột cho thấy hệ vi sinh vật không chỉ tương tác cục bộ với đường tiêu hóa mà còn trực tiếp với hệ thần kinh trung ương (CNS) thông qua nội tiết thần kinh và các con đường trao đổi chất. Ví dụ, các chất chuyển hóa của vi sinh vật thể hiện hoạt động điều hòa biểu sinh mạnh mẽ, có thể tác động đến hệ thống miễn dịch và đến lượt nó, ảnh hưởng đến thần kinh trung ương.

Hơn nữa, dây thần kinh phế vị đóng vai trò như một liên kết vật lý giữa ruột và não, có khả năng điều chỉnh thành phần vi sinh vật và viêm ruột. Theo đó, rối loạn sinh học trong ruột có liên quan đến một số trạng thái bệnh lý thần kinh bao gồm rối loạn phổ tự kỷ, bệnh Parkinson và trầm cảm.

Cần nghiên cứu sâu hơn về kiểu hình vi sinh vật và cấu trúc trao đổi chất của hệ vi sinh vật đường ruột để giải thích mối liên hệ giữa chứng loạn khuẩn và bệnh tật và phát triển các biện pháp can thiệp điều trị mới để điều trị những tình trạng này.

Mặc dù nó có thể gây ngạc nhiên cho nhiều người, nhưng hơn 99% thông tin di truyền trong cơ thể chúng ta không phải của chúng ta. Thật vậy, hầu hết các tế bào trong cơ thể chúng ta không phải là của chúng ta. Cơ thể con người chứa số vi khuẩn nhiều hơn gần 10 lần so với số tế bào của con người. Kết hợp lại, những vi khuẩn này ước tính có khoảng 3,3 triệu gen so với 23.000 của con người.

Trong khi phần lớn vi khuẩn được tìm thấy trong ruột, có những vi sinh vật độc đáo ở hầu hết các bộ phận của cơ thể, mỗi vi sinh vật đóng một vai trò không thể thiếu trong sinh lý của chúng ta.

Hầu hết các loài vi khuẩn cư trú ở người đến từ 4 nghành (phyla): Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria và Bacteroidetes.[1]

Thành phần và chức năng của mỗi hệ vi sinh phụ thuộc vào vị trí của chúng trong cơ thể người trong khi sự phân bố và tỷ lệ của các loài vi sinh vật có thể rất khác nhau giữa các cá nhân tùy thuộc vào độ tuổi, tình trạng sức khỏe, và thậm chí cả vị trí địa lý.

Hình 1.1 Mối liên hệ giữa ruột và não. Rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các rối loạn ở nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể con người. Ngược lại, hệ thần kinh trung ương có thể ảnh hưởng đến ruột và hệ vi sinh vật trong các hệ cơ quan khác nhau. Mối quan hệ hai chiều giữa hệ vi sinh vật ở người, các sản phẩm trao đổi chất của chúng và hệ thống miễn dịch của vật chủ có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của một số quá trình bệnh.

Mặc dù hệ vi sinh vật đường ruột nhận được hầu hết sự chú ý, nhưng hệ vi sinh vật ở da, miệng, mũi, phổi và âm đạo cũng là những lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực. Ví dụ, các bệnh da liễu như viêm tai ngoài bắt đầu có liên quan đến chứng loạn khuẩn trên da, trong khi hệ vi khuẩn âm đạo của mẹ có thể đóng một vai trò nào đó trong nguy cơ nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh. Bất kể vị trí nào trong cơ thể người, những xáo trộn đối với hệ vi sinh vật như giảm sự đa dạng của vi sinh vật hoặc lượng vi khuẩn quá mức có thể dẫn đến viêm và bệnh lý.

Đặc biệt, ngày càng có nhiều bằng chứng trong 10 năm qua cho thấy những rối loạn trong hệ vi sinh vật đường ruột có ảnh hưởng sâu sắc đến tính nhạy cảm với bệnh tật, phản ứng miễn dịch và hoạt động thần kinh.

Quan sát thấy hệ vi sinh vật đường ruột có thể ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất và hoạt động trong nhiều hệ thống cơ quan đã được chứng minh rõ ràng trong các thí nghiệm sử dụng chuột không có mầm bệnh (GF) được nuôi trong môi trường vô trùng và không có tất cả vi sinh vật. Ví dụ, một số nghiên cứu đã tìm thấy sự khác biệt về chất dẫn truyền thần kinh, thụ thể và các chất chuyển hóa liên quan trong các vùng não cụ thể của chuột GF so với chuột hoang dã.[2]

Một nghiên cứu khác cho thấy những con chuột GF có phản ứng phóng đại trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận đối với căng thẳng có thể được đảo ngược sau khi vi khuẩn xâm chiếm. những thay đổi ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch, cho thấy rằng hệ vi sinh vật có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của các tình trạng viêm mạn tính.

Ngày nay, kết nối ruột-não là một lĩnh vực nghiên cứu ngày càng quan trọng với trọng tâm là tín hiệu hai chiều giữa não, ruột và hệ vi sinh vật đường ruột. Nhiều nghiên cứu đã xem xét các cơ chế sinh lý học nằm dưới trục này, từ đó dẫn đến sự thay đổi chưa từng có trong hiểu biết của chúng ta về sự phát triển của nhiều bệnh mãn tính như rối loạn phổ tự kỷ (ASD), bệnh Parkinson và trầm cảm. Sự hiểu biết sâu sắc hơn về trục ruột – não và vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh cơ bản của bệnh sẽ tiết lộ cơ hội cho các chiến lược điều trị mới và can thiệp dự phòng.

Lịch Sử Của Hệ Vi Sinh Vật Đường Ruột – Kết Nối Ruột-Não Trong Thời Cổ Đại

Các tài liệu tham khảo cụ thể về mối liên hệ ruột-não có thể được tìm thấy xuyên suốt lịch sử ở nhiều xã hội và nền văn hóa theo truyền thống luôn nhấn mạnh đến tầm quan trọng của sức khỏe đường ruột.

Thế kỷ thứ 2 trước Công Nguyên, khái niệm “Khí” đã được hình thành và trở thành một phần cơ bản của y học cổ truyền Trung Quốc (TCM). “Qi” đề cập đến năng lượng quan trọng của cơ thể và thừa nhận vùng bụng là vị trí của linh hồn con người. 6 Nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng nhiều bệnh TCM có thể ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật. Ví dụ, nhân sâm đỏ đã được chứng minh là ngăn chặn Staphylococcus aureus, Salmonella và Escherichia coli và có nhiều đặc tính chống viêm.

Cách tiếp cận thực phẩm truyền thống của Ấn Độ cổ đại cũng có thể thấy được sự nhấn mạnh về một đường ruột khỏe mạnh; Thali. Thali đã được sử dụng ở Ấn Độ hàng ngàn năm để thúc đẩy một bữa ăn cân bằng dinh dưỡng với nhiều loại hương vị, kết cấu và màu sắc. Nhiều loại thực phẩm có nguồn gốc thực vật được sử dụng ở Thali, chúng cung cấp nguồn chất xơ dồi dào và chất phytochemical có tác dụng chống viêm bằng cách thúc đẩy sự đa dạng của vi khuẩn. Thali đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ để tăng cường sức khỏe và hạnh phúc và đóng một vai trò quan trọng trong y học Ayurvedic như một liệu pháp điều trị bệnh đường tiêu hóa (GI) và ung thư.[8]

Trong Y học cổ truyền Ba Tư (TPM), đặc biệt chú ý đến chức năng của đường tiêu hóa đối với nhiều bệnh do niềm tin lâu đời vào mối liên hệ giữa ruột và các hệ thống cơ quan khác.[9]

Trong một văn bản y học từ năm 980 sau Công nguyên, người cha của y học hiện đại, Ibn Sina (Avicenna), đã giải thích rối loạn chức năng dạ dày là nguyên nhân phổ biến nhất gây đau đầu và mô tả mối liên hệ thần kinh giữa dạ dày và thần kinh trung ương. Nhiều liệu pháp TPM nhắm vào đường ruột vẫn được sử dụng ngày nay để điều trị nhiều loại bệnh ảnh hưởng đến các bộ phận khác nhau của cơ thể.[10]

Khám Phá Hệ Vi Sinh Vật Ở Người

Nghiên cứu về thành phần của hệ vi sinh vật ở người bắt đầu với Antonie van Leewenhoek, người, ngay từ những năm 1680, đã nghiên cứu hệ vi sinh vật trong miệng và phân của chính mình. Ông ghi nhận sự khác biệt về các sinh vật được tìm thấy trong mỗi môi trường sống và cả giữa các mẫu từ bệnh nhân khỏe mạnh và bệnh tật.[11]

Gần 200 năm sau vào năm 1878, nhà khoa học người Đức Henrich Anton de Mary đã phát triển khái niệm cộng sinh sau khi ông quan sát thấy rằng tảo địa y có thể sống và phát triển độc lập với nấm, nhưng nấm địa y hoàn toàn phụ thuộc vào tảo để tồn tại.[12]

Lý thuyết của ông được phát triển thêm một thế kỷ sau đó khi nhà sinh học tiến hóa Lynn Margulis mô tả quá trình nội sinh, trong đó sự tiến hóa của ti thể và lục lạp là kết quả của sự hợp nhất cộng sinh giữa các sinh vật cổ và nhân sơ. Margulis là người đầu tiên tuyên bố con người là loài holobionts, một nhóm sinh vật chia sẻ không gian và tài nguyên cộng sinh với các đồng loại vi sinh vật, và cùng nhau tạo nên một tổng thể.[13]

Thuật ngữ “microbiome” trước đây được cho là bắt nguồn từ năm 2001 bởi nhà vi sinh vật học đoạt giải Nobel Joshua Lederberg.[14[ Tuy nhiên, xem xét kỹ hơn các tài liệu cho thấy rằng trên thực tế, thuật ngữ này đã được tạo ra từ rất lâu trước đó và đã được sử dụng trong nhiều bài báo khoa học xuyên suốt thế kỉ 20. Thật vậy, vào những năm 1960, việc đề cập đến “hệ vi sinh vật tương thích với sức khỏe” đã được viết trong các bài báo thí nghiệm phân tích sức khỏe và hành vi của chuột GF.[14]

Mặc dù có tranh cãi về việc sử dụng ban đầu của thuật ngữ microbiome, nhưng nghiên cứu về vi sinh vật trong cơ thể con người bắt đầu sớm hơn nhiều trong lịch sử sau khi kính hiển vi được phát minh.

Sự Xuất Hiện Của Kết Nối Ruột-Não Trong Y Học Phương Tây

Mối liên hệ giữa ruột và não đối với sức khỏe đã xuất hiện trong y học phương Tây vào khoảng thế kỷ 18. Nhiều thập kỷ sau khi phát hiện ra vi khuẩn, bác sĩ người Scotland Robert Whytt đã phát triển lý thuyết về “sự giao cảm thần kinh” vào năm 1765 để mô tả mối liên hệ giữa các cơ quan trong cơ thể con người. Whytt quan sát thấy rằng ruột sở hữu một nguồn cung cấp dồi dào các đầu dây thần kinh và từ nhận thức này suy ra rằng “năng lượng thần kinh” có thể được phổ biến khắp cơ thể.

Bác sĩ phẫu thuật người Anh John Abernethy đã bị hấp dẫn bởi ý tưởng của Whytt về “năng lượng thần kinh” và đã thảo luận trong cuốn sách năm 1829 của ông, Quy tắc về sức khỏe và tuổi thọ của người Abernethian, các hiện tượng như lo lắng quá mức gây giảm cảm giác thèm ăn và ngược lại, đau dạ dày dẫn đến suy nhược tinh thần.[15]

Năm 1868, bác sĩ người Phổ (là một tỉnh của nước Đức ngày nay), Hermann Senator đã đưa ra giả thuyết rằng “sự tự nhiễm trùng” thông qua vi khuẩn trong ruột có thể dẫn đến bệnh tật. Tuyên bố của Thượng nghị sĩ cuối cùng đã hình thành cơ sở cho lý thuyết “tự nhiễm độc” của bác sĩ người Pháp Charles Bouchard, là một bước đột phá trong hiểu biết của cộng đồng khoa học về vi sinh đường ruột trong sức khỏe. Bouchard đã tuyên bố trong các bài giảng của mình rằng “nếu những sinh vật [tiêu hóa] này không được loại bỏ đúng cách, hoặc nếu sản xuất quá nhiều, chúng có thể gây ra “ngộ độc ’bên trong, dẫn đến bệnh tật.”

Những lý thuyết này đã được khám phá sâu hơn vào thế kỷ 20 bởi bác sĩ và nhà dinh dưỡng người Mỹ John Harvey Kellogg, người đã điều trị cho nhiều bệnh nhân “yêu cầu thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột” bằng cách thay đổi chế độ ăn uống của họ.[16]

Động lực của nghiên cứu lâm sàng liên quan đến kết nối ruột-não đã chậm lại đáng kể vào năm 1930 vì nhiều lý do. Sự sụt giảm nghiêm trọng một phần là do các bác sĩ đã sử dụng lý thuyết về sự tự nhiễm độc (auto-intoxication) để biện minh cho các phương pháp điều trị cực đoan và không cần thiết.

Ví dụ, bác sĩ người Scotland, Sir William Arbuthnot Lane đã thực hiện vô số ca cắt bỏ ruột kết như một cách điều trị chứng ứ trệ ruột. Những người khác chỉ trích mô hình vì đã không giải thích được các tình trạng như phân thải ra ngoài và rối loạn chuyển hóa đường ruột. Vào giữa thế kỷ 20, hầu hết các bác sĩ không còn xem xét mối quan hệ giữa ruột và não như một lời giải thích cho các bệnh khác nhau.[16]

Sự quan tâm trở lại rộng rãi đối với hệ vi sinh vật ở người xuất hiện vào đầu những năm 2000 do một số nghiên cứu tiên phong sử dụng kỹ thuật giải trình tự gen để phân tích hệ vi sinh vật. Nghiên cứu này đã đặt nền tảng cho sự khởi động năm 2007 của Dự án Hệ Vi Sinh Vật Ở Người trị giá 215 triệu đô la do Viện Y Tế Quốc Gia (the National Institutes of Health) phát triển để thực hiện một cuộc khảo sát về các cộng đồng vi sinh vật trong và trên cơ thể người.

Tiến Bộ Trong Giải Trình Tự Bộ Gen, Phiên Mã Và Chuyển Hóa

Sự phát triển của các phương pháp giải trình tự gen trong những năm 1990 cho phép hiểu rõ hơn về các loại vi khuẩn khác nhau và chức năng của chúng. Các kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) đã làm tăng đáng kể thông lượng của giải trình tự gen và phân tích di truyền bằng cách cho phép hàng tỷ lần đọc mỗi lần chạy. Sự phát triển của NGS đã cho phép sự gia tăng đáng kinh ngạc về bề rộng và chiều sâu của các nghiên cứu hệ gen.

Các nhà nghiên cứu không chỉ có thể lấy mẫu chính xác hơn hệ vi sinh vật đường ruột với nhiều lần đọc hơn, mà còn có thể xác định các gen cụ thể được làm giàu hoặc cạn kiệt. Cùng với các kỹ thuật giải trình tự, sự phát triển của cơ sở dữ liệu tin sinh học như Bách khoa toàn thư về gen và bộ gen của Kyoto (KEGG), được sử dụng để xác định chức năng sinh học của các gen cụ thể.

Những tiến bộ này đã mang lại cho các nhà nghiên cứu cái nhìn sâu sắc chưa từng có về cấu trúc và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột, tuy nhiên, thông tin quan trọng về bộ gen vẫn chưa được biết.

Ví dụ: NGS không cung cấp thông tin trực tiếp về hoạt động của ADN trong các môi trường khác nhau.[17] Theo một nghĩa nào đó, việc giải trình tự bộ gen tương đương với việc biết tên của ai đó.

Mặc dù nó có thể cung cấp một ý tưởng tốt về họ là ai, đến từ đâu và gia đình của họ có thể là ai, nhưng nó cung cấp rất ít thông tin về công việc của họ, cách họ làm hoặc cách họ bị ảnh hưởng bởi các môi trường khác nhau. Để hiểu những khía cạnh này của cuộc sống của một người hoặc vi khuẩn trong bối cảnh của hệ vi sinh vật, chúng ta cần thêm thông tin.

Hệ Gen Chức Năng

Các nhà nghiên cứu hệ vi sinh vật đi đầu hiện nay đang tìm cách cung cấp thông tin còn thiếu này. Hệ gen chức năng tìm cách hiểu và tích hợp lượng dữ liệu khổng lồ được tạo ra từ các thí nghiệm thông lượng cao không chỉ trong nghiên cứu đa hệ gen (metagenomics) mà còn cả nghiên cứu phiên mã gen (transcriptomics), nghiên cứu protein trên quy mô lớn (proteomics) và nghiên cứu chuyển hóa (metabolomics).

Nghiên cứu phiên mã gen cung cấp cái nhìn sâu sắc về cách các gen được biểu hiện và nếu chúng được điều chỉnh giảm, điều chỉnh tăng hoặc hoàn toàn bất hoạt. Nghiên cứu phiên mã gen mở rộng kỹ thuật này bằng cách xác định cấu trúc và chức năng của các gen sau khi chúng được dịch mã và có thể xác định nơi chúng hoạt động và cách chúng hoạt động. Cuối cùng, nghiên cứu chuyển hóa kiểm tra các sản phẩm của quá trình trao đổi chất và vai trò của các chất chuyển hóa này trong sinh lý học.

Hình 1.2 Luồng thông tin từ hệ gen đến kiểu hình sinh học.

Nghiên cứu hệ gen xem xét tất cả các gen của một cá nhân hoặc sinh vật và cách chúng tương tác với nhau và với môi trường.

Nghiên cứu phiên mã gen cho cái nhìn sâu sắc về cách các gen được biểu hiện trong khi nghiên cứu protein quy mô lớn mở rộng kỹ thuật này bằng cách xác định cấu trúc và chức năng của các gen sau khi chúng được dịch mã thành protein.

Cuối cùng, nghiên cứu trao đổi chất kiểm tra các sản phẩm của quá trình trao đổi chất và vai trò của các chất chuyển hóa này trong sinh lý học. Tất cả thông tin này giúp mô tả các đặc điểm quan sát được mà chúng ta thấy ở một sinh vật; kiểu hình sinh học của chúng.

Với luồng thông tin này, các nhà nghiên cứu có thể vẽ một bức tranh sống động hơn về hệ vi sinh vật đường ruột và các tương tác của nó với cơ thể con người (Hình 1.2). Transcriptomics, proteomics và Metabolomics tương đối kém phát triển và không được sử dụng nhiều so với genomics do các kỹ thuật thí nghiệm của chúng ngày càng khó khăn hơn.[18]

Tuy nhiên, những lĩnh vực này, đặc biệt là chuyển hóa, có khả năng là tương lai của nghiên cứu vi sinh vật và ruột-não. Hồ sơ chuyển hóa là sự kết hợp của gen, phiên mã và protein. Thật vậy, các chất chuyển hóa mà vi khuẩn tạo ra, thường quan trọng hơn đối với các chức năng sinh lý của đường tiêu hóa, hơn là bản thân các loài vi khuẩn cụ thể.

Bằng cách cung cấp thông tin về các phân tử hoạt tính sinh học chính xác mà hệ vi sinh vật tạo ra, các nhà nghiên cứu có thể hiểu cách vi sinh vật giao tiếp với phần còn lại của cơ thể, bao gồm cả não. Phân tích chuyển hóa, kết hợp với các kỹ thuật “omic” khác, sẽ tiếp tục nâng cao hiểu biết của chúng ta về trục não – ruột.

Biểu Sinh Học (Epigenetics)

Điều quan trọng cần lưu ý là vai trò của hệ vi sinh vật không chỉ là chuyển hóa các chất dinh dưỡng mà còn ảnh hưởng đến ADN của chúng ta thông qua điều hòa biểu sinh. Trong khi di truyền có cơ sở ADN vật lý, tương đối bất biến tạo nên bộ gen của chúng ta, di truyền biểu sinh là những biến đổi hóa học có thể tác động lên trên những cơ sở này.

Theo nghĩa đen, epi – trên – di truyền, những biến đổi hóa học này điều chỉnh sự biểu hiện của ADN. Điều quan trọng là, giống như bản thân các cơ sở ADN, các sửa đổi biểu sinh có thể vẫn ở nguyên vị trí khi các tế bào phân chia.

Di truyền biểu sinh được khắc họa dựa trên một số yếu tố liên quan đến hệ gen của cha mẹ và ảnh hưởng từ môi trường.19 Những sửa đổi này giúp bật hoặc tắt sự biểu hiện gen một cách có chọn lọc, cho phép kiểm soát tốt hơn chức năng tế bào so với chỉ di truyền học.

Có một số cách mà di truyền học biểu sinh có thể kiểm soát sự biểu hiện của gen. Hai trong số các quá trình phổ biến nhất là sửa đổi histone và làm im lặng RNA. Để sắp xếp khoảng 2 m ADN người ước tính vào nhân tế bào, nó phải được nén lại thành một kích thước thích hợp.20 Điều này được thực hiện bằng cách cuộn các sợi ADN xoắn kép hai lần xung quanh các protein được đóng gói chặt chẽ gọi là histone. Các histone đóng một vai trò quan trọng trong sự biểu hiện của các gen và các protein liên kết của chúng.

Ví dụ, khi ADN được quấn quanh histone, nó không thể đọc được bởi RNA polymerase và không thể được biểu hiện bởi tế bào. Để điều chỉnh mức độ liên kết chặt chẽ của ADN với các protein này, các enzym trong tế bào có thể methyl hóa hoặc acetylate hóa histon. Quá trình metyl hóa nén thêm các histon, trong khi quá trình acetyl hóa làm giãn chúng, cho phép ADN được biểu hiện dễ dàng hơn (Hình 1.3).

Các chất chuyển hóa của vi sinh vật cũng được hiểu là có tác dụng thúc đẩy quá trình acetyl hóa histon trong các gen miễn dịch điều hòa chính. Cụ thể, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bằng các sản phẩm của quá trình trao đổi chất của vi khuẩn, chẳng hạn như axit béo chuỗi ngắn, có tác động trên diện rộng bên ngoài ruột bằng cách ức chế hoạt động của histone deacetylase (HDAC) trong các tế bào miễn dịch. [21]

Cân bằng nội môi của hệ vi sinh vật đường ruột có thể tạo ra các chất chuyển hóa cần thiết cho phép biểu hiện các gen nuôi dưỡng hệ thống miễn dịch bảo vệ.

Hình 1.3 Cơ chế biểu sinh. Histone là một protein giúp tạo nên cấu trúc của chất nhiễm sắc (chromatin) và được cấu tạo bởi các octamers protein được ADN bao bọc. Việc sửa đổi các histon đóng một vai trò cơ bản trong hầu hết các quá trình sinh học liên quan đến thao túng và biểu hiện ADN.

Các sửa đổi histone và các enzym thực hiện chúng, có thể góp phần vào quá trình nén chất nhiễm sắc, động lực học nucleosome và phiên mã. Các chất chuyển hóa của vi sinh vật được hiểu là thúc đẩy quá trình acetyl hóa histon trong các gen miễn dịch điều hòa chính. Eshraghi và cộng sự [22] .

Hệ vi sinh vật đường ruột cũng được cho là điều chỉnh sự biểu hiện gen thông qua sự im lặng của RNA.[23] Vi khuẩn ảnh hưởng đến khả năng của tế bào tạo ra các sợi RNA ngắn (micro-RNA [miRNA]) bổ sung cho một số sợi RNA thông tin đích (mRNA), có vai trò như khuôn mẫu để tổng hợp protein. Khi miRNA liên kết phần bổ sung của chúng, chúng ức chế sự dịch mã của mRNA thành một protein chức năng.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khả năng của hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến việc sản xuất miRNA ở cả ruột và các khu vực của não, bao gồm vỏ não trước trán, hạch hạnh nhân và hải mã.[24, 25]

Ngược lại, quá trình sản xuất miRNA của vật chủ cũng được chứng minh là làm thay đổi thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột.[26] Cả di truyền được thừa kế và di truyền biểu sinh của chúng ta, được định hình bởi môi trường và hệ vi sinh vật đường ruột, ảnh hưởng đến kiểu hình di truyền của chúng ta (Hình 1.4.).

Hình 1.4: Vai trò của quần xã vi sinh vật, di truyền và biểu sinh trong việc quy định kiểu hình. Trong khi di truyền tương đối ổn định, các yếu tố nhất định như hệ vi sinh vật của mẹ giúp hình thành sự phát triển kiểu hình sớm.

Hệ vi sinh vật có thể bị thay đổi nhiều hơn nữa trong suốt cuộc đời của con người thông qua dinh dưỡng, căng thẳng, viêm nhiễm, môi trường và thông qua thuốc kháng sinh, lợi khuẩn và prebiotics.

Đổi lại, quần xã vi sinh vật có thể tạo ra những thay đổi biểu sinh điều chỉnh sự biểu hiện của gen. Hai trong số các cơ chế chính của quy định biểu sinh bị thay đổi bởi hệ vi sinh vật bao gồm sửa đổi histone và làm câm lặng RNA. Các sản phẩm phụ của vi khuẩn như SCFA có thể thay đổi quá trình acetyl hóa và methyl hóa histon, làm thay đổi khả năng biểu hiện ADN dưới dạng protein của tế bào.

Quá trình acetyl hóa histone mở rộng các sợi ADN, cho phép bộ máy tế bào phiên mã ADN thành RNA. Sự methyl hóa histone làm ngưng tụ ADN ngăn cản quá trình phiên mã của nó. Mặc dù sự im lặng của RNA có nhiều cơ chế, nhưng hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến việc sản xuất micro-RNA (miRNA). miRNA’s là các sợi RNA ngắn liên kết với các sợi RNA thông tin bổ sung; liên kết bổ sung này ngăn cản ribosome dịch mRNA thành protein, do đó làm bất hoạt gen.

Vai Trò Của Hệ Vi Sinh Vật Trong Rối Loạn Đầu Và Cổ

Khi lĩnh vực nghiên cứu về hệ vi sinh vật của con người ngày càng mở rộng và tiến bộ, hệ vi sinh vật ở các bộ phận khác nhau của cơ thể có liên quan đến danh sách các quá trình bệnh ngày càng tăng.

Ví dụ, chứng loạn khuẩn trong các cộng đồng vi khuẩn cư trú trong các hốc xoang cạnh mũi đã được đặc trưng rõ ràng ở những bệnh nhân bị bệnh xoang. Phân tích vi sinh vật trong xoang ở bệnh nhân viêm xoang mãn tính cho thấy hệ vi sinh vật ít đa dạng hơn đáng kể so với đối chứng khỏe mạnh. Một số loài vi sinh vật, chẳng hạn như Pseudomonas aeruginosa, gây bệnh trên mô niêm mạc và thường tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.[27]

Thậm chí còn có nghiên cứu mô tả các microbiome ở những vị trí trước đây được cho là vô trùng. Các nghiên cứu mô tả một hệ vi sinh vật đa dạng trong tai giữa và xương chũm ở những người khỏe mạnh. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng vi khuẩn gây bệnh liên quan đến viêm tai giữa mạn tính, chẳng hạn như Pseudomonas và Hemophilus, cũng có ở những người khỏe mạnh, điều này có thể cho thấy nguồn gốc của một số bệnh nhiễm trùng đến từ bên trong.[28]

Điều tra sinh lý bệnh của bệnh Meniere (MD) đã cho thấy một mối liên hệ thú vị với ruột. Trong các đợt MD có triệu chứng, bệnh nhân được quan sát thấy tăng tính thấm ruột bằng chứng là tăng hấp thu lactulose và mannose ở ruột và tăng nồng độ calprotectin trong phân.[29]

Ngoài ra, một số nghiên cứu đã báo cáo sự cải thiện đáng kể các triệu chứng tiền đình liên quan đến MD sau khi thay đổi chế độ ăn uống.[30] Nghiên cứu sâu hơn về tình trạng viêm ruột ở bệnh nhân MD có thể cho thấy rằng sự rối loạn của hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến các triệu chứng tiền đình đặc trưng.

Trong khoang miệng, một số mô độc đáo như lưỡi, niêm mạc miệng và men răng tạo cơ hội cho vi sinh vật sinh sôi. Trên thực tế, sự hình thành của các màng sinh học, một cộng đồng vi khuẩn được bao bọc trong một vật liệu polysaccharide, trên bề mặt răng, tạo thành thứ thường được gọi là mảng bám. Các nghiên cứu cho thấy sự khác biệt trong thành phần vi khuẩn của mảng bám là nguyên nhân làm tăng tính nhạy cảm của sâu răng ở một số bệnh nhân.[31]

Năm 2020, Polster và cộng sự tiết lộ rằng những bệnh nhân mắc u máu thể hang (cavernous hemangiomas – CA), một dạng bất thường về mạch máu thần kinh phổ biến, có các vi sinh vật khác biệt so với những người khỏe mạnh. Hơn nữa, bệnh nhân mắc CA có các đặc điểm bệnh khác nhau tùy thuộc vào thành phần vi sinh vật trong ruột của họ.

Hoạt động của các con đường phụ thuộc vào lipopolysaccharide được phát hiện là hoạt động mạnh hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị CA, điều này phù hợp với một nghiên cứu trước đó đã tìm thấy mối tương quan thuận giữa vi khuẩn gram âm và các tổn thương CA ở chuột.[32]

Chứng đau nửa đầu có liên quan đến một số rối loạn tiêu hóa bao gồm hội chứng ruột kích thích (IBS), viêm loét đại tràng (UC), bệnh Crohn và bệnh celiac.[33] Những tình trạng viêm này làm tăng tính thấm của ruột và tạo cơ hội cho vi khuẩn và các thành phần vi khuẩn đóng vai trò như nội độc tố đi vào máu. Một số nghiên cứu liên quan đến nội độc tố như lipopolysaccharide trong cơ chế bệnh sinh của chứng đau nửa đầu (migraine).[33] Điều thú vị là chế độ ăn uống đã được chứng minh là có tác động đáng kể đến chứng đau nửa đầu mặc dù cơ chế chính xác và quá trình sinh lý đằng sau điều này không được biết rõ.

Vai trò của hệ vi sinh vật trong sự phát triển và nguy cơ ung thư cũng ngày càng được quan tâm trong lĩnh vực y tế. Ví dụ, nghiên cứu cho thấy rằng viriome (virus) của ung thư biểu mô tế bào vảy ở hầu họng liên quan đến virus ở người có thể ảnh hưởng đến hành vi của khối u, kết quả ung thư và đáp ứng điều trị.[34] Hệ vi sinh vật cũng được cho là đóng một vai trò trong sinh ung thư bằng cách điều chỉnh viêm, chuyển hóa hormone và tạo khối u thúc đẩy các chất chuyển hóa.[35]

Rối Loạn Cảm Giác Thần Kinh

Khi cộng đồng nghiên cứu thu thập thêm kiến thức về trục não – ruột, hệ vi sinh vật đã có liên quan đến một số quá trình bệnh thần kinh ngày càng tăng. Hệ vi sinh vật đường ruột được cho là đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển nhận thức và hoạt động bình thường. Những thay đổi đối với hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến loạn chức năng xử lý trung tâm được phản ánh bởi sự giảm chú ý và những thay đổi đối với hoạt động thần kinh ở các vùng khác nhau của não.[36]

Một số nhà nghiên cứu đã điều tra mối liên hệ thường xuyên giữa nhiều tình trạng thần kinh và tâm thần và chứng rối loạn tiêu hóa. Ví dụ, ASD là một rối loạn phát triển thần kinh mà theo truyền thống thường được coi là chỉ một quá trình bệnh lý thần kinh, tuy nhiên, nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng hệ vi sinh vật đường ruột cũng có thể đóng một vai trò chính trong sự phát triển hoặc một số dạng phụ của rối loạn này.

Khoảng 70% trẻ em mắc ASD báo cáo tình trạng rối loạn tiêu hóa kèm theo như đầy hơi, táo bón và tiêu chảy, cho thấy rằng sinh lý đường ruột bị thay đổi.[33] Một nghiên cứu của Kang và cộng sự đã chứng minh rằng trẻ em mắc chứng tự kỷ và các vấn đề về tiêu hóa thiếu một hệ vi sinh vật đa dạng và mức độ nghiêm trọng của các đặc điểm tự kỷ tương quan với việc giảm tỷ lệ lưu hành của một số loài vi khuẩn.[37]

Những thay đổi trong thành phần hệ vi sinh vật đường ruột cũng đã được quan sát thấy trong bệnh Alzheimer (AD) và Parkinson. Một nghiên cứu cho thấy những thay đổi trong hệ vi sinh vật có tương quan với bệnh sinh lượng mảng amyloid-β và protein phosphoryl hóa ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc AD.[33]

Ở bệnh nhân Parkinson, nghiên cứu hỗ trợ mối tương quan giữa hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Phát hiện này ủng hộ sự xuất hiện thường xuyên của rối loạn chức năng tiêu hóa như táo bón nhiều năm trước khi các triệu chứng vận động xuất hiện.[33]

Ngày nay người ta đã công nhận rộng rãi rằng hệ vi sinh vật đường ruột đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì sức khỏe và sự phát triển của bệnh tật. Mặc dù có bằng chứng đáng kể về mối liên hệ giữa ruột và não, nhiều câu hỏi vẫn còn liên quan đến cơ chế cơ bản của các bệnh khác nhau.

Hướng Tương Lai

Số lượng ngày càng tăng của các công bố nghiên cứu khoa học trong 20 năm qua cho thấy rằng hệ vi sinh vật – ruột – não một lần nữa trở thành một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong cộng đồng y khoa.

Sự bùng nổ của nghiên cứu giao thế thế hệ (metagenetic) phần lớn là do những tiến bộ trong công nghệ đã giúp giải trình tự gen thông lượng cao trở nên khả thi và tiết kiệm chi phí. Sự phát triển hơn nữa của transcriptomics, proteomics và chuyển hóa sẽ nâng cao khái niệm về y học chính xác.

Mặc dù phần lớn sự tập trung của khoa học hiện nay là về hệ vi sinh vật đường ruột, nhưng tiến bộ trong kỹ thuật giải trình tự và tính sẵn có đã dẫn đến nhiều khám phá về các vi sinh vật độc đáo ở gần như mọi bộ phận của cơ thể con người.

Nghiên cứu trong tương lai sẽ hữu ích trong việc xác nhận sự tồn tại và đặc điểm của các hệ vi sinh vật khác nhau và vai trò của chúng đối với sức khỏe và bệnh tật. Hơn nữa, trong khi vi khuẩn là vi sinh vật chiếm ưu thế trong hệ vi sinh vật, thì virus đang ngày càng được chú ý nhiều hơn và khả năng chèn ADN của chúng vào bộ gen người và vi khuẩn. Với khả năng này, việc tăng cường nghiên cứu về virome và mycobiome (nấm) đòi hỏi sự chú ý hơn nữa.

Cần hiểu rõ hơn về cách hệ vi sinh vật ảnh hưởng đến cả bệnh tật và sinh lý bình thường. Trong khi nhiều nghiên cứu đã tìm thấy mối liên hệ giữa bệnh tật và các vi sinh vật bị thay đổi, trong nhiều trường hợp, thời gian của mối liên hệ này là không chắc chắn.

Nhiều nhà nghiên cứu đang tìm cách sử dụng hệ vi sinh vật như một con đường khả thi để can thiệp điều trị. Điều chỉnh trục miễn dịch thần kinh thông qua hệ vi sinh vật có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát một số bệnh. Bổ sung prebiotic và probiotic, cũng như cấy ghép vi sinh vật trong phân (FMT), tiếp tục được kiểm tra để điều trị các bệnh viêm mạn tính và rối loạn thần kinh.

Tác động ngược của cách thần kinh trung ương ảnh hưởng đến ruột cũng cần được điều tra vì mối liên hệ này cũng có thể được coi là một phương thức can thiệp đối với các bệnh liên quan đến chứng rối loạn sinh học. Nhiều vùng của cơ thể được bao bọc bởi dây thần kinh phế vị và có thể bị ảnh hưởng bởi đầu vào tự động của nó, mang đến những cơ hội mới để can thiệp điều trị.[38]

Các phương thức kích thích thần kinh trung ương thông qua dây thần kinh phế vị như kích thích dây thần kinh phế vị trực tiếp (vagus nerve stimulation – VNS), kích thích baroreceptor và kích thích khí quản mức độ thấp (low-level tragus stimulation -LLTS) đã chứng minh tác dụng có lợi đối với các bệnh liên quan đến rối loạn chức năng miễn dịch thần kinh.[39]

Trong khi các liệu pháp mới này có vẻ rất hứa hẹn, vẫn cần phải chờ các nghiên cứu sâu hơn và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thích hợp trước khi triển khai chúng trong thực hành lâm sàng.

Khối lượng nghiên cứu này sẽ giải quyết những gì hiện đã biết về thành phần và các chất chuyển hóa của hệ vi sinh vật đường ruột của chúng ta. Chúng ta sẽ khám phá sự tương tác hai chiều giữa trục ruột-não, nghiên cứu sâu hơn sự phát triển của các quá trình bệnh tật khác nhau và thảo luận về các khả năng điều trị trong tương lai liên quan đến chứng rối loạn hệ vi sinh vật.

Ghi chú:

1. Pflughoeft KJ, Versalovic J. (2012) Human microbiome in health and disease. Annu Rev Pathol 7: 99–122. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132421. Epub 2011 Sep 9. PMID: 21910623.

2. Diaz Heijtz R, et al. (2011) Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci USA 108(7): 3047–3052, doi:10.1073/pnas.1010529108. https://www.jstor.org/stable/41002259.

3. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. (2014) Gut microbes and the brain: Paradigm shift in neuroscience. J Neurosci 34(46): 15490–15496, doi:10.1523/JNEUROSCI.3299-14.2014. https://www.ncbi.

nlm.nih.gov/pubmed/25392516.

4. Sudo N, et al. (2004) Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic–pituitary–adrenal system for stress response in mice. J Physiol 558(1): 263–275, doi:10.1113/jphysiol.2004.063388. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1113/jphysiol.2004.063388.

5. Eshraghi RS, et al. (2018) Early disruption of the microbiome leading to decreased antioxidant capacity and epigenetic changes: Implications for the rise in autism. Front Cell Neurosci 12: 256, doi:10.3389/fncel.2018.00256. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30158857.

6. Umeda N. (2019) Gut flora “the second brain” connects Eastern and Western medicine: Intestinal hyper-permeability or Qi deficiency can affect brain, mind, and whole body. Longhua Chin Med 2: 6, doi:10.21037/lcm.2019.04.01.
7. Xu J, Chen H, Li S. (2017) Understanding the molecular mechanisms of the interplay between herbal medicines and gut microbiota. Med Res Rev 37(5): 1140–1185, doi:10.1002/med.21431. https://onlinelibrary.wiley.com/

doi/abs/10.1002/med.21431.

8. Shondelmyer K, Knight R, Sanivarapu A, Ogino S, Vanamala JKP. (2018) Ancient Thali diet: Gut microbiota, immunity, and health. Yale J Biol Med 91(2): 177–184. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29955222.
9. Shirzad M, Mosaddegh M, Minaii B, Nikbakht Nasrabadi A, Ahmadian-Attari MM. (2013) The relationship between heart and stomach in Iranian traditional medicine: A new concept in cardiovascular disease management. Int J Cardiol 165(3): 556–557, doi:10.1016/j.ijcard.2012.09.006.

10. Naeimi M, Gorji N, Memariani Z, Moeini R, Kamalinejad M, Kolangi F. (2020) Gastroprotective herbs for headache management in Persian medicine: A comprehensive review. J Integr Med 18(1): 1–13.

11. Ursell LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. (2012) Defining the human microbiome. Nutr Rev 70(8): S38–S44, doi:10.1111/j.1753-4887.2012.00493.x.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1753-4887.2012.00493.x.

12. Oulhen N, Schulz BJ, Carrier TJ. (2016) English translation of Heinrich Anton de Bary’s 1878 speech, ‘Die Erscheinung der Symbiose’ (‘De la sym-biose’). Symbiosis 69(3): 131, doi:10.1007/s13199-016-0409-8.
13. Margulis L, Fester R. (1991). Symbiosis as a source of evolutionary innovation: Speciation and morphogenesis. Cambridge (Mass.): MIT Press.
14. Prescott SL. (2017) History of medicine: Origin of the term microbiome and why it matters. Human Microbiome J 4: 24–25, doi:10.1016/j.humic.2017.05.004. https://www.clinicalkey.es/playcontent/1-s2.0-S245223171730012X.

15. Miller I. (2018) The gut-brain axis: Historical reflections. Microb Ecol Health Dis 29(2): 1542921–1542929, doi:10.1080/16512235.2018.154292
16. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/16512235.2018.1542921.The Role of Microbiome in Health and Neurosensory Disorders 19

16. Mathias M. (2018) Autointoxication and historical precursors of the microbiome-gut-brain axis. Microb Ecol Health Dis 29(2): 1548249, doi:10.1080/16512235.2018.1548249. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/16512235.2018.1548249.

17. Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. (2015) Application of metagenomics in the human gut microbiome. 世界胃肠病学杂志：英文版 21(3): 803–814, doi:10.3748/wjg.v21.i3.803. http://lib.cqvip.com/qk/84123X/201503/90888889504849534851484855.html.

18. Marx V. (2020) Boost that metabolomic confidence. Nat Methods 17(1): 33–36, doi:10.1038/s41592-019-06942.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
19. Simmons D. (2008) Epigenetic influence and disease. Nat Ed 1(1): 6.https://www.nature.com/scitable/topicpage/epigenetic-influences-and-

disease-895/.

20. Piovesan A, Pelleri MC, Antonaros F, Strippoli P, Caracausi M, Vitale L. (2019) On the length, weight and GC content of the human genome. BMC Res Notes 12(1): 106, doi:10.1186/s13104-019-4137-z. https://www.ncbi.

nlm.nih.gov/pubmed/30813969.

21. Paul B, et al. (2015) Influences of diet and the gut microbiome on epigenetic modulation in cancer and other diseases. Clin Epigenetics 7(1): 112, doi:10.1186/s13148-015-0144-. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26478753.

22. Eshraghi AA, et al. (2018) Epigenetics and autism spectrum disorder: Is there a correlation? Front Cell Neurosci 12: 78, doi:10.3389/fncel.2018.00078. Published 2018 Mar 27.

23. Bhaskaran N, Quigley C, Paw C, Butala S, Schneider E, Pandiyan P.(2018) Role of short chain fatty acids in controlling T and immunopa-regsthology during mucosal infection. Front Microbiol 9: 1995, doi:10.3389/fmicb.2018.01995. https://search.proquest.com/docview/2101920920.

24. Hoban AE, et al. (2017) Microbial regulation of microRNA expression in the amygdala and prefrontal cortex. Microbiome 5(1): 102, doi:10.1186/s40168-017-0321-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28838324.

25. Yuan C, Burns MB, Subramanian S, Blekhman R. (2018) Interaction between host MicroRNAs and the gut microbiota in colorectal cancer. mSystems 3(3): 205, doi:10.1128/mSystems.00205-17. https://search.pro-quest.com/docview/2048072421.
26. 26. Liu S, et al. (2016) The host shapes the gut microbiota via fecal MicroRNA. Cell Host Microbe 19(1): 32–43, doi:10.1016/j.chom.2015.12.005.

27. Cho D, Hunter RC, Ramakrishnan VR. (2020) The microbiome and chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin North Am 40(2): 251–263, doi:10.1016/j.iac.2019.12.009.

28. Xu Q, Gill S, Xu L, Gonzalez E, Pichichero ME. (2019) Comparative analysis of microbiome in nasopharynx and middle ear in young children with acute otitis media. Front Genetics 10: 1176, doi:10.3389/fgene.2019.01176.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31803245.

29. Di Berardino F, et al. (2018) Intestinal permeability and Ménière’s disease. Am J Otolaryngol 39(2): 153–156, doi:10.1016/j.amjoto.2017.12.002.1016/j.joim.2019.11.004

30. Luxford E, Berliner KI, Lee J, Luxford WM. (2013) Dietary modification as adjunct treatment in Ménière’s disease: Patient willingness and ability to comply. Otol Neurotol 34(8): 1438–1443, doi:10.1097/MAO.0b013e3182942261.

31. Pflughoeft KJ, Versalovic J. (2012) Human microbiome in health and disease. Annu Rev Pathol 7(1): 99–122, doi:10.1146/annurev-pathol-011811-https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21910623.
32. Polster SP, et al. (2020) Permissive microbiome characterizes human subjects with a neurovascular disease cavernous angioma. Nat Commun 11(1): 1–11, doi:10.1038/s41467-020-16436-w. https://search.proquest.com/docview/
33. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan C, Sandhu KV, Bastiaanssen T, Boehme M, Codagnone MG, Cussotto S, Fulling C, Golubeva AV, Guzzetta KE,Jaggar M, Long-Smith CM, Lyte JM, Martin JA, Molinero-Perez A,Moloney G, Morelli E, Morillas E, O’Connor R, … Dinan TG. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev, 99(4): 1877–2013. https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018.

34. Carey RM, et al. (2020) The virome of HPV-positive tonsil squamous cell carcinoma and neck metastasis. Oncotarget 11(3): 282–293, doi:10.18632/oncotarget.27436. Published 2020 Jan 21.

35. Schwabe RF, Jobin C. (2013). The microbiome and cancer. Nat Rev Cancer, 13(11): 800–812. https://doi.org/10.1038/nrc3610.
36. Cryan JF, Dinan TG. (2012) Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 13(10): 701–712, doi:10.1038/nrn3346.

37. Kang D, et al. (2013) Reduced incidence of prevotella and other fermen-ters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One 8(7): e68322,doi:10.1371/journal.pone.0068322. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
38. Eshraghi AA, Buchman CA, Telischi FF. (2002). Sensory auricular branch of the facial nerve. Otol Neurotol, 23(3): 393–396. https://doi.org/10.1097/00129492-200205000-00028.

39. Jiang Y, Po SS, Amil F, Dasari TW. (2020) Non-invasive low-level tragus stimulation in cardiovascular diseases. Arrhythm Electrophysiol Rev 9(1):40–46, doi:10.15420/aer.2020.01.

40. Holscher HD. (2017) Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes 8(2): 172–184, doi:10.1080/19490976.2017.http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/19490976.2017.129
41. Ulubil SA, Eshraghi AA, Telischi FF. (2009) Sectioning the sensory auricular branch of the facial nerve to treat recalcitrant otalgia. Otol Neurotol 30(4): 522–524, doi:10.1097/MAO.0b013e31819e9084.

Nguồn: The Role of Microbiome in Health and Neurosensory Disorders: Historical and Clinical Perspectives, Adrien A. Eshraghi, Jenna Bergman and Camron Davies, 2021