Hệ Vi sinh vật – Vai trò đối với Tâm trạng

Rối loạn tâm trạng như lo lắng và trầm cảm là những rối loạn không đồng nhất phức tạp [2], là gánh nặng sức khỏe to lớn và là nguyên nhân gây ra một số mức độ khuyết tật cao nhất trên toàn thế giới.[1]

Mặc dù sự hiểu biết về sinh học thần kinh ngày càng cao về những rối loạn này và sự phát triển tương ứng của các phương pháp điều trị với thuốc và trị liệu hành vi đối với chứng lo âu và trầm cảm, việc thuyên giảm hoàn toàn vẫn khó đạt được và các chiến lược phòng ngừa chưa được thiết lập tốt.[2]

Tuy nhiên, gần đây, các cơ chế sinh lý bệnh cơ bản của lo âu và trầm cảm có liên quan đến những thay đổi trong trục vi sinh vật não-ruột-hai chiều (brain-gut-microbiota axis – BGMA).[3,4,5]

Cho đến nay, bằng chứng lâm sàng cho mối liên hệ này vẫn còn ít ỏi, nhưng các nghiên cứu tiền lâm sàng rất hấp dẫn. Được thúc đẩy bởi các khả năng cơ chế mới thú vị mà BGMA cung cấp để phòng ngừa và điều trị các rối loạn tâm thần, một số lượng lớn các bài báo đánh giá đã ngoại suy/mở rộng việc áp dụng các phát hiện tiền lâm sàng để giải thích bệnh tâm thần kinh ở người.[6,7,8,9,10]

Mặc dù ngày càng có nhiều bằng chứng và sự nhiệt tình, tranh cãi vẫn tồn tại liên quan đến các vị trí, con đường và cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự thay đổi BGMA góp phần gây ra lo âu và trầm cảm. Tuy nhiên, hiểu rõ hơn về các con đường cơ bản góp phần vào sinh lý bệnh của rối loạn tâm trạng sẽ có ý nghĩa trực tiếp đối với việc phát triển và thực hiện các chiến lược điều trị thích hợp và hiệu quả đối với chứng lo âu và trầm cảm.[6]

Do đó, hiểu biết về sinh lý cơ bản của BGMA là điều cần thiết để đánh giá vai trò giả định của vi sinh vật trong tâm trạng.

Ruột và Hệ Vi sinh vật Ruột

Hệ vi sinh vật đường tiêu hóa là một hệ sinh thái đa dạng và năng động.[9,11] Đường tiêu hóa, về cơ bản là một ống dài từ miệng đến hậu môn, là kết nối lớn nhất của chúng ta với môi trường bên ngoài. Nó có một diện tích bề mặt lớn đáng kinh ngạc, một hệ thống thần kinh ruột phức tạp và một tập hợp các tế bào miễn dịch và nội tiết lớn nhất trong cơ thể.

Mỗi phần của ống tiêu hóa có những đặc điểm riêng biệt, bao gồm sự khác biệt về lớp niêm mạc chuyên biệt, các loại nhu động đường tiêu hóa, bài tiết và chất lỏng trong ống tiêu hóa theo vị trí cụ thể. Ruột cũng là nơi vi sinh vật sinh sống nhiều nhất trên cơ thể con người, chứa hơn một nghìn tỷ vi khuẩn, sinh vật nhân chuẩn, vi rút và nấm; trong ruột, lượng vi sinh vật lớn nhất có thể được tìm thấy trong ruột già.[12]

Vi khuẩn chiếm ưu thế trong hệ vi sinh vật đường ruột và trong khi có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể, về sức khỏe, phần lớn vi khuẩn đường ruột là từ nghành Bacteroidetes và Firmicutes.[13]

Thật không may, hầu hết các sinh vật này không thể được xác định bằng các kỹ thuật nuôi cấy tiêu chuẩn nên trong lịch sử không có khả năng khai thác nguồn dữ liệu khổng lồ này.[14,15]

Tuy nhiên, những tiến bộ gần đây trong kỹ thuật phân tích đã cho phép đo lường khách quan thành phần và chức năng tiềm ẩn của thành phần vi khuẩn của hệ vi sinh vật đường ruột. Điều này đã tạo ra cơ hội để kiểm tra vô số giả thuyết hấp dẫn về sự tương tác giữa vi sinh vật và bệnh tật. Nhưng bất chấp những bước tiến này, vẫn còn nhiều điều phải nghiên cứu. Cần tính toán tốt hơn những đóng góp quan trọng của vi rút và nấm và vai trò của chúng bên cạnh vi khuẩn.

Hơn nữa, phương pháp thu thập và phân tích các mẫu vi sinh vật đường ruột có xu hướng được xác định dựa trên chi phí và sự tiện lợi nhưng chắc chắn sẽ có lợi nếu được xem xét cẩn thận hơn. Mẫu phân có đủ để trả lời một số câu hỏi nhưng sinh thiết hoặc lấy mẫu ruột non là cần thiết cho những câu hỏi khác? Thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột thay đổi nhanh chóng và tần suất như thế nào theo thời gian và làm thế nào chúng ta có thể xem xét các yếu tố quan trọng như chế độ ăn uống, mức độ hoạt động và thuốc?

Cuối cùng, với vô số kỹ thuật phân tích có sẵn và rất ít tiêu chuẩn hóa, các mẫu được thu thập theo một cách giống hệt nhau có thể mang lại kết quả khác nhau tùy thuộc vào phương pháp phân tích được thực hiện.[13]

Trong tương lai, điều cần thiết là phải ghi nhớ những yếu tố này khi chúng ta kiểm tra các nghiên cứu trên người và ngoại suy từ các mô hình tiền lâm sàng.

Trục Vi sinh vật – Ruột – Não

Nếu vi khuẩn muốn tác động đến tâm trạng, trước tiên chúng phải tiếp xúc với não qua hàng rào đường ruột và máu não, cả hai đều được thiết kế để kiểm soát cẩn thận sự tiếp xúc từ thế giới bên ngoài. Chức năng chính của hàng rào ruột là điều chỉnh sự hấp thụ các chất dinh dưỡng cần thiết vào vật chủ và ngăn chặn sự hấp thu các mầm bệnh hoặc độc tố bên ngoài từ lòng ruột.[15]

Khi hàng rào đường ruột bị suy giảm, một tình trạng thường được gọi là “ruột bị rò rỉ” [9] có thể xảy ra tình trạng viêm toàn thân và viêm thần kinh, có thể liên quan đến các triệu chứng hành vi giống như những triệu chứng đã thấy trong bệnh thần kinh và các rối loạn tâm thần như trầm cảm nặng.[9,14,15]

Sự gián đoạn trong thành biểu mô, do các yếu tố môi trường hoặc do bản thân các vi khuẩn trong ruột, cũng có thể dẫn đến sự mất cân bằng hoặc rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột.[16,17]

Qua hàng rào đường ruột này, ruột và não duy trì một luồng giao tiếp giúp chuyển tiếp một báo cáo trạng thái liên tục đến não và cho phép ruột nhận đầu vào điều chỉnh từng giây từ não bộ.

Bất chấp sự hiểu biết của chúng ta về trục não – ruột hai chiều, nghiên cứu truyền thống về sinh lý bệnh của rối loạn tâm trạng ở người tập trung phần lớn vào hệ thần kinh trung ương (CNS).[7]

Gần đây, khi các phép đo và đặc điểm tốt hơn của cả não và hệ vi sinh vật xuất hiện, các bệnh về não và rối loạn tâm thần hiện có liên quan đến những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột.[15,18]

Người ta ngày càng thừa nhận rằng giao tiếp giữa não-ruột-vi khuẩn có thể tác động đến phản ứng căng thẳng và ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh.[19,20]

Sự giao tiếp này có thể xảy ra thông qua các yếu tố tuần hoàn giữa hệ vi sinh vật đường ruột và hệ thống thần kinh trung ương (CNS), hoặc thông qua hệ thống thần kinh ruột (ENS), hệ thống thần kinh tự chủ (ANS), trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) và / hoặc thông qua hệ thống miễn dịch.[4]

Tỷ lệ mắc rối loạn tâm trạng cao ở những người bị rối loạn tiêu hóa, như hội chứng ruột kích thích (IBS) hoặc bệnh viêm ruột (IBD), và tần suất cao của các triệu chứng nội tạng trong rối loạn tâm trạng hỗ trợ vai trò của tương tác hai chiều não – ruột [9,21] mặc dù định hướng không phải lúc nào cũng rõ ràng.

Lý thuyết khả thi là thông qua vòng lặp hai chiều này, các cá nhân có những thay đổi chính ở cấp độ vi sinh vật đường ruột tác động đến não (tác động từ dưới lên) hoặc có những thay đổi ở cấp não dẫn đến các đường dẫn tín hiệu đường ruột bất thường (tác động từ trên xuống) ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật.[7,22]

Con đường Tín hiệu Vi sinh sật – Ruột – Não và các Phân tử

Các con đường chính mà não có thể điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột là hệ thống thần kinh tự động, trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA), hệ thống miễn dịch và thông qua các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ ruột.[20,23]

Đường dẫn Tín hiệu

Hệ thống thần kinh tự động (The Autonomic Nervous System – ANS). ANS điều chỉnh chức năng ruột, chủ yếu thông qua dây thần kinh phế vị, bằng cách điều chỉnh sự tiết axit, sản xuất bicarbonate, nhu động ruột và cảm giác đau. Con đường này cũng điều chỉnh sự tiết chất nhầy, ảnh hưởng đến chất lượng của môi trường sống nơi hệ vi sinh vật đường ruột cư trú và các phản ứng miễn dịch của niêm mạc, có thể làm thay đổi tính thấm của ruột.

Những thay đổi này trong môi trường trong ruột sau đó tác động đến sự xâm nhập của vi sinh vật và hành vi trao đổi chất. Sự điều biến trung tâm này của ruột là một trong những đường dẫn mà qua đó các ảnh hưởng từ môi trường như chất lượng giấc ngủ và căng thẳng tác động lên trục vi sinh vật – ruột – não.[9]

Trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (the hypothalamic-pituitary-adrenal – HPA) là con đường chính mà các phản ứng căng thẳng có thể được truyền tín hiệu từ não đến ruột, dẫn đến tăng tính thấm của ruột, gây viêm và thay đổi thành phần vi sinh vật. Ví dụ như tính năng hai chiều của trục vi sinh vật – ruột – não, thao tác điều khiển vi khuẩn đường ruột có thể hoạt động theo cách từ dưới lên để thay đổi chức năng của HPA.

Ví dụ, những con chuột nhạy cảm với căng thẳng được nuôi dưỡng mà không có hệ vi sinh vật đường ruột bình thường phát triển phản ứng căng thẳng quá mức với các hành vi lo lắng nhiều hơn, tiết corticosterone cao hơn và mức dopamine thấp hơn trong vỏ não trước, hồi hải mã và thể vân.[24,25]

Hệ thống miễn dịch. Hệ thống miễn dịch bị ảnh hưởng bởi hệ vi sinh vật đường ruột, bao gồm vi sinh vật thường trú, mầm bệnh hoặc probiotics ăn vào.[3,7] Sự gia tăng biểu hiện của lipopolysaccharid vi khuẩn (LPS) và kích hoạt các thụ thể giống vật chủ để phản ứng với vi khuẩn đường ruột ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các cytokine tiền viêm.

Đến lượt mình, trạng thái viêm này làm tăng tính thấm của các hàng rào ruột và máu não, ảnh hưởng đến chức năng và hành vi của não.[9,10,26,27]

Não. Nhiều vùng não có liên quan đến rối loạn tâm trạng và những vùng này trùng lặp với các vùng được tìm thấy có liên quan trong trục vi sinh vật – ruột – não. Những vùng thường được thảo luận nhất là những vùng được gọi là vùng não “hệ viền”, bao gồm hồi đai (cingulate gyrus), hạch nền (basal ganglia), đồi thị (thalamus), vùng dưới đồi (hypothalamus), hồi hải mã (hippocampus) và hạch hạnh nhân (amygdala). Hoạt động cùng với điều hòa vỏ não trước trán, vò não trong (insula) và các vùng cảm giác khác, những vùng này hoạt động trong các mạng lưới để điều hòa các quá trình nội môi và tạo ra cảm giác có ý thức về tâm trạng của chúng ta.

Các Phân tử

Catecholamine, serotonin, GABA và cytokine được giải phóng vào lòng ruột thông qua các đặc tính chức năng của tế bào thần kinh, tế bào miễn dịch và tế bào enterochromaffin.[28,29]

Việc giải phóng các chất điều hòa này được điều chỉnh trong quá trình phản ứng với căng thẳng của vật chủ; ví dụ, catecholamine được giải phóng vào hệ tuần hoàn và vào ruột trong điều kiện căng thẳng [7,9] nhưng các vi khuẩn đường ruột cũng có thể tự sản xuất nhiều chất chuyển hóa tương tự ngay cả khi không có căng thẳng.

Ngoài ra, các vi khuẩn đường ruột khác tạo ra các sản phẩm chống viêm như axit béo chuỗi ngắn, có thể báo hiệu thông qua các thụ thể biểu mô ruột hoặc có thể được giải phóng vào tuần hoàn để ảnh hưởng đến hệ thống tín hiệu não.[9]

Khi chúng ở trạng thái cân bằng nội môi, các vi khuẩn đường ruột giúp sinh vật cân bằng các phân tử quan trọng này để đạt được sức khỏe; tuy nhiên, khi số vi khuẩn sản sinh ra yếu tố tiền viêm nhiều hơn số vi khuẩn sinh ra yếu tố kháng viêm, nguy cơ mắc bệnh sẽ tăng lên.

Ảnh hưởng của các Yếu tố Môi trường đến Hệ Vi sinh vật Não-Ruột đối với Sức khỏe

Nhiều yếu tố môi trường ảnh hưởng đến trục vi sinh vật não-ruột. Thật vậy, những con đường này cung cấp một lời giải thích tiềm năng cho các quan sát rằng các lựa chọn lối sống lành mạnh có thể làm giảm nguy cơ rối loạn tâm trạng hoặc giúp ngăn ngừa tái phát.

Nhiễm trùng và Thuốc kháng sinh

Nhiễm trùng đường ruột có thể dẫn đến hành vi lo lắng và trầm cảm thông qua tín hiệu của các cytokine gây viêm và các chất trung gian khác.[30]

Ví dụ, nhiễm trùng ruột kết có thể tạo ra sự suy giảm kèm theo yếu tố hướng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) ở vùng hải mã, tăng mức cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử khối u-α (TNFα) và tăng kynurenine, cùng có có liên quan đến kiểu hình giống như lo lắng ở chuột.[31]

Việc điều trị nhiễm trùng cũng có thể kích hoạt trục vi sinh vật – ruột – não, vì việc sử dụng kháng sinh gây ra chứng loạn khuẩn ruột với những thay đổi đã được chứng minh trong chuyển hóa của các chất hoạt tính thần kinh như GABA và axit béo chuỗi ngắn (SCFA), có thể ảnh hưởng đến chức năng và hành vi của não.[27]

Prebiotics và Probiotics

Prebiotics là các hợp chất, thường là chất xơ, có thể có lợi cho sức khỏe tích cực đối với hoạt động của một số loài vi sinh vật đường ruột ở vật chủ. Những tác dụng này được cho là xảy ra thông qua việc giảm viêm mức độ thấp và cải thiện chức năng trao đổi chất.[15]

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng prebiotic galacto-oligosaccharides (GOS) cải thiện chức năng hàng rào đường ruột và giúp giảm các dấu hiệu căng thẳng do viêm và oxy hóa, mức cytokine và lipopolysaccharides trong huyết tương.[32]

Prebiotic GOS cũng cho thấy ảnh hưởng đến hóa chất thần kinh của não và sự suy giảm trong các hành vi giống như lo lắng.[15]

Probiotics là vi khuẩn, nấm hoặc các sinh vật khác có lợi cho sức khỏe con người, gọi chung là lợi khuẩn.

Thực phẩm có chứa probiotic hoặc thực phẩm lên men được tìm thấy trong chế độ ăn uống của hầu hết các nền văn hóa, mặc dù chế độ ăn uống điển hình của phương Tây ít giàu chúng hơn những chế độ ăn khác. Được dùng dưới dạng thực phẩm hoặc bổ sung chế độ ăn uống, probiotic dường như có những lợi ích sức khỏe tích cực trong một số lĩnh vực, bao gồm tâm trạng, sự trao đổi chất và chức năng miễn dịch.[33,34]

Gần đây, thuật ngữ “psychobiotics” đã được sử dụng để mô tả những tác động tích cực tiềm năng của probiotics lên trục não-ruột trong việc điều chỉnh tâm trạng, lo lắng và nhận thức.[35]

Chế độ Ăn và Tập thể dục

Có vẻ như chế độ ăn uống và tập thể dục là động lực chính của quá trình trao đổi chất ở ruột và thành phần vi sinh vật đường ruột, có thể cung cấp mối liên hệ cơ học giữa chế độ ăn uống và tâm trạng.[36,37]

Một chế độ ăn đa dạng thực vật và giàu chất xơ dường như có lợi nhất để duy trì một hệ vi sinh vật khỏe mạnh, trong khi chế độ ăn giàu chất béo có thể gây ra những hậu quả tiêu cực đến chức năng hàng rào đường ruột và gia tăng chứng viêm.[38]

Trong khi chế độ ăn chắc chắn phải được cá nhân hóa để mang lại lợi ích tối đa, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng những thay đổi đơn giản để chuyển sang chế độ ăn kiểu Địa Trung Hải có thể cải thiện tâm trạng ở bệnh nhân trầm cảm.[39]

Nghịch cảnh và Căng thẳng Đầu đời

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nghịch cảnh đầu đời ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của não, kéo theo sự gia tăng bệnh tâm thần.[40]

Gần đây nhất, bằng chứng đã xuất hiện ngụ ý rằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể là mảnh ghép còn thiếu giúp giải thích các cơ chế cơ bản đằng sau những tác động lâu dài của nghịch cảnh và căng thẳng giai đoạn sớm của cuộc đời lên não.[41]

Cụ thể, vì đặc tính vi sinh vật đường ruột của một cá nhân được hình thành từ thời thơ ấu và được lập trình cho tuổi trưởng thành, tác động của các sự kiện đầu đời lên đặc tính đó có khả năng ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất và tinh thần suốt đời.

Sự Khác biệt Giới tính

Ảnh hưởng của giới tính đối với trục vi sinh vật – ruột – não đã bị bỏ qua nhiều. Sự khác biệt giới tính lưỡng hình tiềm ẩn trong tương tác não – ruột có thể tác động đến các yếu tố liên quan đến việc hình thành sự khác biệt dựa trên giới tính được quan sát thấy trong các rối loạn tâm trạng.[42]

Các giai đoạn phát triển quan trọng như giai đoạn sơ sinh, dậy thì và lão hóa diễn ra song song trong não và trong hệ vi sinh vật đường ruột, và sự khác biệt về giới tính tại những thời điểm này cuối cùng có thể dẫn đến nguy cơ mắc bệnh theo giới tính.[6]

Ví dụ, tiếp xúc với các chất chuyển hóa của vi sinh vật cụ thể như butyrate và propionat trong giai đoạn trước khi sinh có thể dẫn đến sự chậm phát triển thần kinh theo giới tính cụ thể. Sự khác biệt về giới tính liên quan đến hành vi được quan sát thấy trong quá trình phát triển sau này, nơi các loài gặm nhấm đực chứ không phải con cái cho thấy sự lo lắng gia tăng, giảm tương tác xã hội và tăng phản ứng với căng thẳng.[43,44]

Một mối liên hệ khác giữa giới tính và căng thẳng được thấy trong mô hình căng thẳng của bà mẹ, chỉ ở trẻ nam trong đó mức độ giảm của Lactobacillus và sự gia tăng tương ứng của Bacteroides và Clostridium được quan sát thấy trong giai đoạn hậu sản sau khi sinh qua đường âm đạo. Điều này cũng liên quan đến sự thay đổi tương ứng liên quan đến giới tính trong sự sẵn có của các chất dinh dưỡng đường ruột như histidine và glutamate, và trong các axit amin trong nhân não thất của vùng dưới đồi.[42]

Sự khác biệt về giới tính trong các quá trình của hệ vi sinh vật não-ruột có thể kéo dài qua tuổi thiếu niên và tiếp tục đến tuổi trưởng thành thông qua các hormone và chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, có thể tác động đến não và ruột.[45]

Vai trò của Hệ Vi sinh vật Đường ruột liên quan đến Chứng Lo âu và Trầm cảm

Sự hiểu biết sinh lý học ngày càng tăng của trục vi sinh vật não – ruột – đã dẫn đến nhiều mô hình tiền lâm sàng được sử dụng để hiểu rõ hơn về ảnh hưởng của nó đối với sức khỏe tâm thần và bệnh tật.

Các mô hình nhiễm trùng sớm đã điều chỉnh các vi khuẩn đường ruột để cho thấy tác động lên tâm trạng. Nhiễm Campylobacter chưa phát hiện trên xét nghiệm lâm sàng (subclinical) ở chuột, bất chấp các dấu hiệu của phản ứng viêm toàn thân, gây ra hành vi giống như lo lắng.

Hơn nữa, các vùng não liên quan đến lo lắng được gây ra bởi nhiễm trùng Campylobacter, những thay đổi dường như được điều hòa bởi các yếu tố liên quan đến phế vị đường tiêu hóa.[46,47,48]

Trong khi các mô hình này cố gắng kiểm soát cẩn thận các tác động dựa trên triệu chứng tiềm ẩn của mầm bệnh bằng cách sử dụng các bệnh nhiễm trùng chưa thể phát hiện trên lâm sàng, gợi ý rằng các hành vi lo lắng và trầm cảm có thể liên quan đến trục vi sinh vật – ruột -não, cũng có thể được nhìn thấy trong mô hình động vật không có mầm bệnh.

Động vật được nuôi trong điều kiện không có mầm bệnh bị suy giảm chức năng miễn dịch với tăng phản ứng trục HPA và phản ứng với căng thẳng ở một số chủng và giảm hành vi lo lắng ở những loài khác.[45,49,50]

Một số nhà nghiên cứu đã có thể “giải cứu” những thay đổi hành vi ở động vật không có mầm bệnh bằng cách sử dụng probiotics hoặc ghép phân có vi sinh vật (fecal microbial transplantation  – FMT).

Thậm chí nhiều gợi ý về sức mạnh của trục vi sinh vật – ruột – não là các nghiên cứu trong đó các đặc điểm hành vi có thể được chuyển từ dòng chuột này sang dòng chuột khác – và thậm chí từ người bị trầm cảm sang động vật – thông qua cấy ghép phân.[51,52]

Kết quả của những thí nghiệm ấn tượng này đã không được nhân rộng trong việc cấy ghép vi sinh vật trong phân người, nhưng chúng vẫn hỗ trợ tầm quan trọng cơ bản của trục vi sinh vật – ruột – não, mặc dù trong hệ thống đơn giản hơn nhiều của mô hình động vật.

Trong khi các nghiên cứu tiền lâm sàng đã cung cấp nhiều ví dụ tinh tế và thuyết phục về cách các khía cạnh khác nhau của sự tương tác giữa hệ vi sinh vật – ruột – não có thể ảnh hưởng đến hành vi được điều khiển tập trung, vẫn còn rất ít dữ liệu từ các nghiên cứu trên người.

Điều này chủ yếu là do sự phức tạp của ảnh hưởng từ các yếu tố di truyền và môi trường ở người và sự khác biệt lớn giữa các cá thể trong thành phần vi sinh vật đường ruột. Hơn nữa, ảnh hưởng của hệ vi sinh vật đường ruột lên mạch hệ viền của não có thể nổi bật nhất trong giai đoạn phát triển sớm và do đó khó quan sát hơn ở tuổi trưởng thành.

Cuối cùng, ảnh hưởng mạnh mẽ của vỏ não trước đối với hành vi và điều chỉnh cảm xúc ở người có thể làm giảm tác động khiêm tốn hơn của vi khuẩn đường ruột.

Bất chấp những thách thức này, các nghiên cứu chứng minh khái niệm ban đầu ở những người khỏe mạnh ủng hộ sự hiện diện của các mối liên hệ có thể đo lường được giữa vi khuẩn đường ruột và não. Hầu hết các nghiên cứu này đều sử dụng probiotics, và có bằng chứng song song mới nổi cho thấy prebiotics cũng có thể đóng một vai trò nào đó.

Cấu trúc và chức năng của não có liên quan đến thành phần vi sinh vật đường ruột trong một nghiên cứu cắt ngang, cho thấy mối tương quan giữa quá trình xử lý cảm xúc, chú ý và cảm giác liên quan đến các vùng não, phản ứng với hình ảnh cảm xúc tiêu cực và các dấu hiệu vi khuẩn dựa trên16s ribosome RNS cụ thể trong mẫu phân.[53]

Một nghiên cứu can thiệp theo dõi những phụ nữ khỏe mạnh ăn sữa chua probiotic trong bốn tuần đã quan sát thấy những thay đổi trong phản ứng của não ở các vùng não cảm xúc và giác quan tương tự với việc giảm phản ứng với những ảnh hưởng tiêu cực đến khuôn mặt ở những phụ nữ được điều trị so với giả dược và nhóm không điều trị.[54]

Mặc dù không có mối liên hệ rõ ràng nào với các triệu chứng tâm trạng được ghi nhận, nhưng những nghiên cứu này ủng hộ giả thuyết cơ bản rằng vi khuẩn đường ruột có thể tác động đến rối loạn tâm trạng.

Trầm cảm

Đánh giá thành phần vi sinh vật đường ruột và chức năng trao đổi chất ở những người trầm cảm và không trầm cảm là một phương pháp phổ biến để điều tra sự liên quan của trục vi sinh vật – ruột – não với bệnh trầm cảm.

Một số nghiên cứu đã tìm kiếm bằng chứng về sự đa dạng của vi sinh vật bị thay đổi ở những người bị trầm cảm, nhưng hầu hết đều không cho thấy sự khác biệt so với nhóm chứng; đáng ngạc nhiên là một nghiên cứu thậm chí còn cho thấy sự đa dạng gia tăng, một phát hiện thường được coi là dấu hiệu của sức khỏe [52,55,56,57 ]

Đánh giá phân loại cụ thể của vi khuẩn trong bệnh trầm cảm cũng không nhất quán. Vì Bifidobacteria và Lactobacillus thường được coi là “vi khuẩn tốt” và thường được đưa vào các biện pháp can thiệp probiotic, nhiều nghiên cứu đã đánh giá sự phong phú của chúng trong bệnh trầm cảm.

Một nghiên cứu cho thấy lượng Lactobacillus phong phú thấp hơn trong bệnh trầm cảm [58], và hai nghiên cứu cho thấy mức độ gia tăng của vi khuẩn từ chi Alistipes trong bệnh trầm cảm và một trong số chúng cũng cho thấy mối tương quan của các triệu chứng trầm cảm với phát hiện này.

Alistipes trước đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng là tăng khi căng thẳng và có liên quan đến chứng viêm, trong khi ở người, nó có liên quan đến hội chứng ruột kích thích (IBS).[55]

Sự suy giảm trong một họ vi khuẩn trong bộ Clostridiales, họ Lachnospiraceae, cũng đã được xác định ở những người bị trầm cảm.[55] Họ Lachnospiraceae là những nhà sản xuất axit béo chuỗi ngắn và có thể có đặc tính chống viêm. Một thành viên của họ vi khuẩn này đã được chứng minh là có mối tương quan với các vùng não cảm giác và vùng não viền ở cả những người khỏe mạnh và những người bị hội chứng ruột kích thích (IBS), một chứng rối loạn với mức độ cao của cả trầm cảm và lo lắng.

Các tác giả của nghiên cứu này cho rằng vai trò của Clostridiales là trong việc kích thích sinh tổng hợp và giải phóng serotonin từ các tế bào enterochromaffin của ruột.[59]

Cho dù tầm quan trọng của sự phong phú của Alistipes và Lachnospiraceae trong bệnh trầm cảm là sinh lý bệnh hay nếu chúng đóng một vai trò trong việc dễ bị tổn thương hoặc kéo dài của bệnh trầm cảm sẽ cần phải nghiên cứu theo chiều dọc.

Ở cấp độ nghành, lượng Bacteroidetes giảm được quan sát thấy ở những người trầm cảm qua nhiều nghiên cứu,[52,57,60,61] với một nghiên cứu cho thấy mức độ Bacteroidetes tăng lên.

Nghành này có liên quan đến bệnh béo phì và các bệnh chuyển hóa khác, có thể đi kèm với bệnh trầm cảm. Tuy nhiên, việc giải thích sự liên quan của một đơn vị phân loại phức tạp như vậy là khó khăn do sự khác biệt có thể tồn tại ở cấp độ chi, loài và chủng.

Các nghiên cứu can thiệp với probiotics cũng đã hỗ trợ cho vai trò tiềm năng của trục vi sinh vật – ruột – não trong bệnh trầm cảm. Chỉ một số nghiên cứu về probiotic đã thu nhận những người bị trầm cảm, tất cả đều là những trường hợp nhỏ và có thời gian tương đối ngắn.

Sử dụng probiotic có chứa Lactobacillus và Bifidobacterium, những bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng đã giảm nhiều hơn trong Kiểm Kê Trầm Cảm Beck (Beck Depression Inventory) sau tám (8) tuần điều trị so với những đối tượng được điều trị bằng giả dược. Họ cũng có giảm nồng độ protein phản ứng C và insulin huyết thanh.[62]

Đối với những người đã sử dụng thuốc chống trầm cảm nhưng có các triệu chứng dai dẳng, một thử nghiệm nhãn mở nhỏ cho thấy sự cải thiện nhiều hơn về chứng trầm cảm sau tám (8) tuần với dòng Clostridium butyricum so với không điều trị.

Nhất quán với điều này, một nghiên cứu thí điểm nhỏ đã đánh giá các triệu chứng trầm cảm ở một số ít người mắc chứng trầm cảm kháng thuốc điều trị ức chế tái hấp thu serotonin, sử dụng can thiệp probiotic và có thấy lợi ích, mặc dù nghiên cứu này kém về mặt phương pháp.[63]

Trong một nghiên cứu về những cá nhân bị IBS, mức độ trầm cảm được đánh giá cùng với các chất chuyển hóa trong phân, các chất gây viêm và hình ảnh chức năng của não trước và sau khi can thiệp bằng probiotic.[64]

Nghiên cứu này ghi nhận không có cải thiện trong các triệu chứng IBS nhưng các triệu chứng trầm cảm đã giảm, cũng như phản ứng của các vùng não viền để phản ứng với các kích thích cảm xúc tiêu cực; các thông số sinh học khác không thay đổi.

Trong một số lượng lớn các nghiên cứu, hầu hết cũng nhỏ và với những hạn chế về phương pháp, các triệu chứng lo âu và trầm cảm đã được đánh giá để đáp ứng với các biện pháp can thiệp probiotic với các kết quả khác nhau.

Trong khi một số nghiên cứu đã nghiên cứu việc sử dụng probiotics trong bệnh trầm cảm với kết quả tiêu cực, các phân tích tổng hợp về các nghiên cứu can thiệp cho bệnh trầm cảm nói chung đã giải thích tổng thể các tài liệu là cho thấy một lợi ích tiềm năng nhỏ.[65,66]

Vẫn cần các nghiên cứu lớn hơn, được thiết kế tốt ở những bệnh nhân trầm cảm có đặc điểm rõ ràng.

Lo âu

Có ít nghiên cứu hơn về sự lo âu trong các nghiên cứu trên người so với trầm cảm, mặc dù công việc này rất hiệu quả. Hầu hết các đánh giá về can thiệp probiotic đối với chứng lo âu đã được thực hiện ở những đối tượng khỏe mạnh hoặc trong bối cảnh các tình trạng lâm sàng khác, chẳng hạn như mang thai, hội chứng mệt mỏi mãn tính, tâm thần phân liệt hoặc hội chứng ruột kích thích.

Phân tích tổng hợp về lợi ích của probiotic là lạc quan một cách thận trọng nhưng vẫn chưa thể đưa ra kết luận rõ ràng về việc liệu một quần thể lâm sàng bị lo âu tổng quát có thể có lợi hay không.[66]

Điều trị dựa trên Trục Vi sinh vật – Ruột – Não trong các Rối loạn Tâm trạng: Ngoài Probiotics

Prebiotics, can thiệp chế độ ăn uống, kháng sinh, cấy ghép vi sinh vật trong phân và tiêm chủng đều được coi là những biện pháp can thiệp tiềm năng nhằm vào hệ vi sinh vật để cải thiện tâm trạng. Sử dụng điều hòa hệ vi sinh vật như một biện pháp hỗ trợ cho các liệu pháp tâm thần truyền thống là một chiến lược chưa được phát triển cho đến nay.

Khi lĩnh vực này ngày càng phát triển, việc phân tích các đặc điểm hệ vi sinh vật cơ bản của bệnh nhân như những yếu tố dự báo kết quả điều trị rối loạn tâm trạng cũng có thể là một cách tiếp cận hữu ích.

Ví dụ, người ta đã mô tả rất rõ rằng liệu pháp hành vi nhận thức (CBT) có thể giúp ích cho cả lo âu và trầm cảm, nhưng không phải tất cả các cá nhân đều đáp ứng với cách tiếp cận này. Trong một báo cáo gần đây, các vi khuẩn đường ruột cơ bản trong hội chứng ruột kích thích (IBS) là yếu tố dự báo đáp ứng với điều trị CBT.[67]

Cuối cùng…

Có thể đưa ra giả thuyết rằng việc điều chỉnh trục vi sinh vật – ruột – não với probiotics, prebiotics và chế độ ăn uống sẽ tạo một mô hình mới để điều trị chứng lo âu và trầm cảm.

Cho đến nay, chúng ta chỉ có dữ liệu hỗ trợ yếu, nhưng ngay cả ở giai đoạn đầu của một lĩnh vực phức tạp này, có vẻ như rõ ràng rằng một kết nối hai chiều tồn tại giữa hệ vi sinh vật và tâm trạng. Những gì còn được khám phá là tầm quan trọng tương đối của mối liên hệ này và cách chúng ta có thể khai thác nó để cải thiện sức khỏe và hạnh phúc.

Tuy nhiên, nhiều câu hỏi chính vẫn chưa được trả lời, chủ yếu là:

1) Thời gian tối ưu của các tương tác giữa hệ vi sinh vật và tâm trạng là gì? Liệu giai đoạn chu sinh hay giai đoạn trước vị thành niên là quan trọng nhất, hay chúng ta có thể khai thác sức mạnh của hệ vi sinh vật ở tuổi trưởng thành?

2) Làm thế nào chúng ta có thể đo lường tốt nhất sự tương tác giữa hệ vi sinh vật và tâm trạng? Việc đo lường các loài vi sinh vật cụ thể có cung cấp thông tin hữu ích hay chúng ta phải đánh giá chức năng của vi sinh vật thông qua phân và các chất chuyển hóa tuần hoàn?

3) Chế độ ăn uống, probiotics và thuốc kháng sinh có thể giúp chúng ta ngăn ngừa và / hoặc điều trị rối loạn tâm trạng như là lựa chọn thay thế hoặc liệu pháp bổ trợ cho thuốc truyền thống và các can thiệp hành vi không?

4) Những thay đổi mà chúng ta thấy khác nhau ở giới tính về trục vi sinh vật – ruột – não có cụ thể không và có các yếu tố di truyền hoặc môi trường quan trọng khác mà chúng ta phải tính đến khi thiết kế các nghiên cứu trong tương lai không?

Tương lai của tâm trạng và mối quan hệ giữa não-ruột-hệ vi sinh vật có thể sẽ là một trong những con đường nghiên cứu lâm sàng thú vị và hiệu quả nhất trong những năm tới.

Để chuyển đổi thành công các nghiên cứu này từ phòng thí nghiệm sang áp dụng thực tế, cần phải hiểu rõ hơn các cơ chế của chức năng của trục vi sinh vật – ruột – não ở người, cùng với các nghiên cứu can thiệp và quan sát theo chiều dọc được thiết kế cẩn thận nhằm kiểm soát giới tính, chế độ ăn uống, thuốc men và bệnh tật hiện tại.

Trước những thách thức của việc nghiên cứu tâm trạng và hệ vi sinh vật ở người, các nghiên cứu tiền lâm sàng sẽ vẫn là yếu tố quan trọng để hướng dẫn và cung cấp thông tin cho các nghiên cứu trên con người.

Sau nhiều năm phát triển tương đối trì trệ trong điều trị bằng dược lý đối với các rối loạn tâm trạng, tương lai cho các chiến lược điều trị dựa trên hệ vi sinh vật đối với chứng trầm cảm và lo âu là rất sáng sủa.

Ghi chú:

1. Collins, P. Y., V. Patel, S. S. Joestl, D. March, T. R. Insel, A. S. Daar, Scientific Advisory Board and the Executive Committee of the Grand Challenges on Global Mental, W., 2011 Anderson, M. A. Dhansay, A. Phillips, S. Shurin, M. Walport, W. Ewart, S. J. Savill, I. A. Bordin, E. J. Costello, M. Durkin, C. Fairburn, R. I. Glass, W. Hall, Y. Huang, S. E. Hyman, K. Jamison, S. Kaaya, S. Kapur, A. Kleinman, A. Ogunniyi, A. Otero-Ojeda, M. M. Poo, V. Ravindranath, B. J. Sahakian, S. Saxena, P. A. Singer and D. J. Stein (2011). “Grand challenges in global mental health.” Nature 475(7354): 27–30.
2. Fajemiroye, J. O., D. M. Silva, D. R. de Oliveira and E. A. Costa (2016). “Treatment of anxiety and depression: Medicinal plants in retrospect.” Fundam Clin Pharmacol.
3. Cryan, J. F. and T. G. Dinan (2012). “Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour.” Nat Rev Neurosci 13(10): 701–712.
4. Foster, J. A. and K. A. McVey Neufeld (2013). “Gut-brain axis: How the microbiome influences anxiety and depression.” Trends Neurosci 36(5): 305–312.
5. Park, A. J., J. Collins, P. A. Blennerhassett, J. E. Ghia, E. F. Verdu, P. Bercik and S. M. Collins (2013). “Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression.” Neurogastroenterol Motil 25(9): 733–e575.
6. Borre, Y. E., R. D. Moloney, G. Clarke, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2014). “The impact of microbiota on brain and behavior: Mechanisms & therapeutic potential.” Adv Exp Med Biol 817: 373–403.
7. Mayer, E. A., R. Knight, S. K. Mazmanian, J. F. Cryan and K. Tillisch (2014). “Gut microbes and the brain: Paradigm shift in neuroscience.” J Neurosci 34(46): 15490–15496.
8. Evrensel, A. and M. E. Ceylan (2015). “The gut-brain axis: The missing link in depression.” Clin Psychopharmacol Neurosci 13(3): 239–244.
9. Mayer, E. A., K. Tillisch and A. Gupta (2015). “Gut/brain axis and the microbiota.” J Clin Invest 125(3): 926–938.
10. Petra, A. I., S. Panagiotidou, E. Hatziagelaki, J. M. Stewart, P. Conti and T. C. Theoharides (2015). “Gut-microbiota-brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders with suspected immune dysregulation.” Clin Ther 37(5): 984–995.
11. Ursell, L. K., H. J. Haiser, W. Van Treuren, N. Garg, L. Reddivari, J. Vanamala, P. C. Dorrestein, P. J. Turnbaugh and R. Knight (2014). “The intestinal metabolome: An intersection between microbiota and host.” Gastroenterology 146(6): 1470–1476.
12. Sender, R., S. Fuchs and R. Milo (2016). “Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body.” PLoS Biol 14(8): e1002533.
13. Allaband, C., D. McDonald, Y. Vazquez-Baeza, J. J. Minich, A. Tripathi, D. A. Brenner, R. Loomba, L. Smarr, W. J. Sandborn, B. Schnabl, P. Dorrestein, A. Zarrinpar and R. Knight (2019). “Microbiome 101: Studying, analyzing, and interpreting gut microbiome data for clinicians.” Clin Gastroenterol Hepatol 17(2): 218–230.
14. Biedermann, L. and G. Rogler (2015). “The intestinal microbiota: Its role in health and disease.” Eur J Pediatr 174(2): 151–167.
15. Kelly, J. R., P. J. Kennedy, J. F. Cryan, T. G. Dinan, G. Clarke and N. P. Hyland (2015). “Breaking down the barriers: The gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders.” Front Cell Neurosci 9: 392.
16. Elamin, E. E., A. A. Masclee, J. Dekker and D. M. Jonkers (2013). “Ethanol metabolism and its effects on the intestinal epithelial barrier.” Nutr Rev 71(7): 483–499.
17. Jakobsson, H. E., A. M. Rodriguez-Pineiro, A. Schutte, A. Ermund, P. Boysen, M. Bemark, F. Sommer, F. Backhed, G. C. Hansson and M. E. Johansson (2015). “The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier.” EMBO Rep 16(2): 164–177. The Role of the Microbiome in Mood
18. Mayer, E. A., D. Padua and K. Tillisch (2014). “Altered brain-gut axis in autism: Comorbidity or causative mechanisms?” Bioessays 36(10): 933–939.
19. El Aidy, S., R. Stilling, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2016). “Microbiome to brain: Unravelling the multidirectional axes of communication.” Adv Exp Med Biol 874: 301–336.
20. Sherwin, E., K. Rea, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2016). “A gut (microbiome) feeling about the brain.” Curr Opin Gastroenterol 32(2): 96–102.
21. Moloney, R. D., L. Desbonnet, G. Clarke, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2014). “The microbiome: Stress, health and disease.” Mamm Genome 25(1-2): 49–74.
22. Tillisch, K. and J. S. Labus (2014). “Neuroimaging the microbiome-gut-brain axis.” Adv Exp Med Biol 817: 405–416.
23. Huang, T. T., J. B. Lai, Y. L. Du, Y. Xu, L. M. Ruan and S. H. Hu (2019). “Current understanding of gut microbiota in mood disorders: An update of human studies.” Front Genet 10: 98.
24. Nishino, R., K. Mikami, H. Takahashi, S. Tomonaga, M. Furuse, T. Hiramoto, Y. Aiba, Y. Koga and N. Sudo (2013). “Commensal microbiota modulate murine behaviors in a strictly contamination-free environment confirmed by culture-based methods.”
25. Crumeyrolle-Arias, M., M. Jaglin, A. Bruneau, S. Vancassel, A. Cardona, V. Dauge, L. Naudon and S. Rabot (2014). “Absence of the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuroendocrine response to acute stress in rats.” Psychoneuroendocrinology 42: 207–217.
26. Round, J. L. and S. K. Mazmanian (2009). “The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease.” Nat Rev Immunol 9(5): 313–323.
27. Bercik, P. and S. M. Collins (2014). “The effects of inflammation, infection and antibiotics on the microbiota-gut-brain axis.” Adv Exp Med Biol 817: 279–289.
28. Lyte, M. and P. P. E. E. Freestone (2010). Microbial Endocrinology: Interkingdom Signaling in Health and Disease, Springer Publishers.
29. Lyte, M. (2013). “Microbial endocrinology in the microbiome-gut-brain axis: How bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior.” PLoS Pathog 9(11): e1003726.
30. Bercik, P., S. M. Collins and E. F. Verdu (2012). “Microbes and the gut-brain axis.” Neurogastroenterol Motil 24(5): 405–413.
31. Bercik, P., E. F. Verdu, J. A. Foster, J. Macri, M. Potter, X. Huang, P. Malinowski, W. Jackson, P. Blennerhassett, K. A. Neufeld, J. Lu, W. I. Khan, I. Corthesy-Theulaz, C. Cherbut, G. E. Bergonzelli and S. M. Collins (2010). “Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice.” Gastroenterology 139(6): 2102–2112 e2101.
32. Cani, P. D., S. Possemiers, T. Van de Wiele, Y. Guiot, A. Everard, O. Rottier, L. Geurts, D. Naslain, A. Neyrinck, D. M. Lambert, G. G. Muccioli and N. M. Delzenne (2009). “Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability.” Gut 58(8): 1091–1103.
33. Ford, A. C., E. M. Quigley, B. E. Lacy, A. J. Lembo, Y. A. Saito, L. R. Schiller, E. E. Soffer, B. M. Spiegel and P. Moayyedi (2014). “Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: Systematic review and meta-analysis.” Am J Gastroenterol 109(10): 1547–1561; quiz 1546, 1562.
34. Mayer, E. A., T. Savidge and R. J. Shulman (2014). “Brain-gut microbiome interactions and functional bowel disorders.” Gastroenterology 146(6): 1500–1512.
35. Dinan, T. G., C. Stanton and J. F. Cryan (2013). “Psychobiotics: A novel class of psychotro-pic.” Biol Psychiatry 74(10): 720–726.
36. Yuan, T. F., N. B. Ferreira Rocha, F. Paes, O. Arias-Carrion, S. Machado and A. S. de Sa Filho (2015). “Neural mechanisms of exercise: Effects on gut miccrobiota and depression.” CNS Neurol Disord Drug Targets 14(10): 1312–1314.
37. Aguirre, M., A. Eck, M. E. Koenen, P. H. Savelkoul, A. E. Budding and K. Venema (2016). “Diet drives quick changes in the metabolic activity and composition of human gut microbiota in a validated in vitro gut model.” Res Microbiol 167(2): 114–125.
38. Zmora, N., J. Suez and E. Elinav (2019). “You are what you eat: Diet, health and the gut microbiota.” Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(1): 35–56.
39. Jacka, F. N., A. O’Neil, R. Opie, C. Itsiopoulos, S. Cotton, M. Mohebbi, D. Castle, S. Dash, C. Mihalopoulos, M. L. Chatterton, L. Brazionis, O. M. Dean, A. M. Hodge and M. Berk (2017). “A randomised controlled trial of dietary improvement for adults with major depression (the ‘SMILES’ trial).” BMC Med 15(1): 23.
40. McCrory, E., S. A. De Brito and E. Viding (2010). “Research review: The neurobiology and genetics of maltreatment and adversity.” J Child Psychol Psychiatry 51(10): 1079–1095.
41. Cryan, J. F. and S. M. O’Mahony (2011). “The microbiome-gut-brain axis: From bowel to behavior.” Neurogastroenterol Motil 23(3): 187–192.
42. Jasarevic, E., K. E. Morrison and T. L. Bale (2016). “Sex differences in the gut microbiome-brain axis across the lifespan.” Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 371(1688).
43. MacFabe, D. F., N. E. Cain, F. Boon, K. P. Ossenkopp and D. P. Cain (2011). “Effects of the enteric bacterial metabolic product propionic acid on object-directed behavior, social behavior, cognition, and neuroinflammation in adolescent rats: Relevance to autism spectrum disorder.” Behav Brain Res 217(1): 47–54.
44. Foley, K. A., K. P. Ossenkopp, M. Kavaliers and D. F. Macfabe (2014). “Pre- and neonatal exposure to lipopolysaccharide or the enteric metabolite, propionic acid, alters development and behavior in adolescent rats in a sexually dimorphic manner.” PLoS One 9(1): e87072.
45. Clarke, G., S. Grenham, P. Scully, P. Fitzgerald, R. D. Moloney, F. Shanahan, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2013). “The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner.” Mol Psychiatry 18(6): 666–673.
46. Lyte, M., J. J. Varcoe and M. T. Bailey (1998). “Anxiogenic effect of subclinical bacterial infection in mice in the absence of overt immune activation.” Physiol Behav 65(1): 63–68.
47. Goehler, L. E., R. P. Gaykema, N. Opitz, R. Reddaway, N. Badr and M. Lyte (2005). “Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: Early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni.” Brain Behav Immun 19(4): 334–344.
48. Marshall, J. K., M. Thabane, A. X. Garg, W. F. Clark, M. Salvadori, S. M. Collins and Walkerton Health Study Investigators (2006). “Incidence and epidemiology of irritable bowel syndrome after a large waterborne outbreak of bacterial dysentery.” Gastroenterology 131(2): 445–450; quiz 660.
49. Sudo, N., Y. Chida, Y. Aiba, J. Sonoda, N. Oyama, X. N. Yu, C. Kubo and Y. Koga (2004). “Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice.” J Physiol 558(Pt 1): 263–275.
50. Desbonnet, L., G. Clarke, F. Shanahan, T. G. Dinan and J. F. Cryan (2014). “Microbiota is essential for social development in the mouse.” Mol Psychiatry 19(2): 146–148.
51. Brinks, V., M. van der Mark, R. de Kloet and M. Oitzl (2007). “Emotion and cognition in high and low stress sensitive mouse strains: A combined neuroendocrine and behavioral study in BALB/c and C57BL/6J mice.” Front Behav Neurosci 1: 8.
52. Zheng, P., B. Zeng, C. Zhou, M. Liu, Z. Fang, X. Xu, L. Zeng, J. Chen, S. Fan, X. Du, X. Zhang, D. Yang, Y. Yang, H. Meng, W. Li, N. D. Melgiri, J. Licinio, H. Wei and P. Xie (2016). “Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism.” Mol Psychiatry 21(6): 786–796.
53. Tillisch, K., E. A. Mayer, A. Gupta, Z. Gill, R. Brazeilles, B. Le Neve, J. E. T. van Hylckama Vlieg, D. Guyonnet, M. Derrien and J. S. Labus (2017). “Brain structure and response to emotional stimuli as related to gut microbial profiles in healthy women.” Psychosom Med 79(8): 905–913.
54. Tillisch, K., J. Labus, L. Kilpatrick, Z. Jiang, J. Stains, B. Ebrat, D. Guyonnet, S. Legrain-Raspaud, B. Trotin, B. Naliboff and E. A. Mayer (2013). “Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity.” Gastroenterology 144(7): 1394–1401, 1401 e1391–1394.
55. Naseribafrouei, A., K. Hestad, E. Avershina, M. Sekelja, A. Linlokken, R. Wilson and K. Rudi (2014). “Correlation between the human fecal microbiota and depression.” Neurogastroenterol Motil 26(8): 1155–1162. Neurogastroenterol Motil 25(6): 521–528.
56. Jiang, H., Z. Ling, Y. Zhang, H. Mao, Z. Ma, Y. Yin, W. Wang, W. Tang, Z. Tan, J. Shi, L. Li and B. Ruan (2015). “Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder.” Brain Behav Immun 48: 186–194.
57. Chen, J. J., P. Zheng, Y. Y. Liu, X. G. Zhong, H. Y. Wang, Y. J. Guo and P. Xie (2018). “Sex differences in gut microbiota in patients with major depressive disorder.” Neuropsychiatr Dis Treat 14: 647–655.
58. Aizawa, E., H. Tsuji, T. Asahara, T. Takahashi, T. Teraishi, S. Yoshida, M. Ota, N. Koga, K. Hattori and H. Kunugi (2016). “Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder.” J Affect Disord 202: 254–257.
59. Labus, J. S., V. Osadchiy, E. Y. Hsiao, J. Tap, M. Derrien, A. Gupta, K. Tillisch, B. Le Neve, C. Grinsvall, M. Ljungberg, L. Ohman, H. Tornblom, M. Simren and E. A. Mayer (2019). “Evidence for an association of gut microbial Clostridia with brain functional connectivity and gastrointestinal sensorimotor function in patients with irritable bowel syndrome, based on tripartite network analysis.” Microbiome 7(1): 45.
60. Lin, P., B. Ding, C. Feng, S. Yin, T. Zhang, X. Qi, H. Lv, X. Guo, K. Dong, Y. Zhu and Q. Li (2017). “Prevotella and Klebsiella proportions in fecal microbial communities are potential characteristic parameters for patients with major depressive disorder.” J Affect Disord 207: 300–304.
61. Chen, P. Li and P. Xie (2018). “Comparative metaproteomics analysis shows altered fecal microbiota signatures in patients with major depressive disorder.” Neuroreport 29(5): 417–425.
62. Akkasheh, G., Z. Kashani-Poor, M. Tajabadi-Ebrahimi, P. Jafari, H. Akbari, M. Taghizadeh, M. R. Memarzadeh, Z. Asemi and A. Esmaillzadeh (2016). “Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.” Nutrition 32(3): 315–320.
63. Bambling, M., S. C. Edwards, S. Hall and L. Vitetta (2017). “A combination of probiotics and magnesium orotate attenuate depression in a small SSRI resistant cohort: An intestinal anti-inflammatory response is suggested.” Inflammopharmacology 25(2): 271–274.
64. Pinto-Sanchez, M. I., G. B. Hall, K. Ghajar, A. Nardelli, C. Bolino, J. T. Lau, F. P. Martin, O. Cominetti, C. Welsh, A. Rieder, J. Traynor, C. Gregory, G. De Palma, M. Pigrau, A. C. Ford, J. Macri, B. Berger, G. Bergonzelli, M. G. Surette, S. M. Collins, P. Moayyedi and P. Bercik (2017). “Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: A pilot study in patients with irritable bowel syndrome.” Gastroenterology 153(2): 448–459 e448.
65. Huang, R., K. Wang and J. Hu (2016). “Effect of probiotics on depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Nutrients 8(8).
66. Liu, R. T., R. F. L. Walsh and A. E. Sheehan (2019). “Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials.” Neurosci Biobehav Rev 102: 13–23.
67. Jacobs, J. P., J. M. Lackner, V. Lagishetty, G. D. Gudleski, R. S. Firth, K. Tillisch, B. D. Naliboff, J. S. Labus and E. A. Mayer (2018). “915 – Intestinal microbiota predict response to cognitive behavioral therapy for irritable bowel syndrome.” Gastroenterology 154(6): S-181.

Nguồn: The role of the microbiome in mood, Kirsten Tillisch and Arpana Gupta, 2020