Hệ Vi Sinh Vật – Vai Trò Trong Y Học Cá Nhân Hóa

Một trong những thách thức lớn nhất trong sinh học con người là nhiệm vụ giải mã những mấu chốt của sức khỏe và bệnh tật trong mỗi cá nhân. Có vẻ như mọi khám phá chỉ làm phức tạp thêm hiểu biết của chúng ta về các sinh vật phức tạp mà con người thực sự là. Mỗi cá thể đều bao gồm khoảng 100 nghìn tỷ tế bào, gần 70% trong số đó là vi sinh vật nằm trong ruột. Ngoài ra, có khoảng 30.000 gen trong mỗi tế bào mã hóa hơn mười triệu protein, bao gồm cả kháng thể và gần 3.000 chất chuyển hóa. Các nghiên cứu được thực hiện trong thập kỷ qua đã giúp chúng ta hiểu thêm về sự phức tạp và tầm quan trọng của hệ vi sinh vật.

Giờ đây chúng ta biết rằng chức năng của hầu hết mọi tế bào trong cơ thể đều bị ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp bởi hệ vi sinh vật – đặc điểm, số lượng và hoạt động của nó. Mối quan hệ giữa một cá thể và hệ vi sinh vật của chúng là mối quan hệ giữa một cá thể và chức năng của chúng, một động lực cá nhân, duy nhất và quan trọng có các phân nhánh trên toàn bộ cơ thể. Có điều gì ngạc nhiên khi hệ vi sinh vật đã trở thành trung tâm của cuộc cách mạng để làm cho y học được cá nhân hóa hơn?[1] Phải mất hàng thập kỷ nghiên cứu để thúc đẩy y học đến ngưỡng của một kỷ nguyên cá nhân hóa mới.

Việc nghiên cứu tính duy nhất của cá thể đòi hỏi một cách tiếp cận hệ thống đối với sinh học con người, và bên trong cách tiếp cận hệ thống này là sự kết hợp các khái niệm xung quanh sự hiểu biết của chúng ta về sự tương tác giữa vi sinh vật và vật chủ. Leroy Hood, MD, PhD là một trong những người tiên phong của phong trào này và đã có công trong việc phát triển một phương pháp tiếp cận tích hợp để chăm sóc sức khỏe kết hợp lượng lớn thông tin thu được từ cả hai loại tế bào nhân chuẩn (eukaryotic cell) và tế bào nhân sơ (prokaryotic cell). Tiến sĩ Hood là người đồng sáng lập của Viện Sinh học Hệ thống (Institute for Systems Biology – ISB) nổi tiếng ở Seattle, WA. Công việc được thực hiện ở đó và bởi các nhà đồng nghiên cứu khác trên khắp thế giới được coi là đi đầu trong phát triển y tế.[2]

Một ví dụ tuyệt vời về sinh học hệ thống là công việc đang được thực hiện để tìm hiểu các yếu tố độc đáo kết nối sự kháng insulin với sự suy giảm nhận thức với sự lão hóa.[3] Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng chế độ ăn Địa Trung Hải – bao gồm một lượng lớn trái cây, rau và cá, trong khi tiêu thụ sữa, thịt đỏ và đường hạn chế – có liên quan đến việc cải thiện độ nhạy insulin và giảm suy giảm nhận thức ở người lớn tuổi khỏe mạnh.[4]

Trong một công trình hợp tác được xuất bản trên Tạp chí Dinh dưỡng Lâm sàng Hoa Kỳ (American Journal of Clinical Nutrition) 2019, các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng trung bình, những cá nhân có điểm số tuân thủ tự báo cáo cao hơn với chế độ ăn Địa Trung Hải có khối lượng hồi răng (dentate gyrus) hai bên trong não của họ lớn hơn, cũng như học tập và điểm kiểm tra trí nhớ tốt hơn.[5]

Mặc dù những quan sát như thế này là mang tính đột phá, nhưng (các) cơ chế mà chế độ ăn Địa Trung Hải tác động tích cực đến tình trạng kháng insulin và mối liên quan của nó với bệnh béo phì, tăng huyết áp, viêm hệ thống và chức năng nhận thức ở một số người – nhưng không phải tất cả – vẫn chưa được biết rõ. Có phải vì chế độ ăn Địa Trung Hải có ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình trao đổi chất của tế bào nhân thực? Hoặc có thể là do tác động của chế độ ăn uống đối với các tế bào nhân sơ (không nhân) của quần xã vi sinh vật, do đó có tác động đến sự trao đổi chất của tế bào nhân thực? Rõ ràng các câu hỏi chỉ nhân lên khi người ta nghiên cứu lâu hơn. Về tính độc nhất của vi sinh vật, sự khác biệt về thành phần giữa các cá thể phản ứng với chế độ ăn có thể là gì? Làm thế nào để can thiệp được cá nhân hóa để cải thiện kết quả?

Hiện đã có bằng chứng rõ ràng rằng chế độ ăn uống của chúng ta có tác động trực tiếp và gián tiếp đến các phân tử tín hiệu điều chỉnh nhận thức, liên kết chế độ ăn uống với cả hệ vi sinh vật và chức năng tổng thể của não.[6]

Hiểu được mối quan hệ độc đáo và năng động này cho thấy cơ hội lớn trong việc ứng dụng lâm sàng của y học cá nhân hóa.

Hệ Vi Sinh Vật Và Tác Động Của Nó Đối Với Điều Hòa Tế Bào

Việc điều tra tác động của hệ vi sinh vật đường ruột của con người đối với chức năng sinh lý là một lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển nhanh chóng. Người ta chấp nhận rộng rãi rằng nhiều yếu tố bên trong và bên ngoài liên quan đến vật chủ và vi sinh vật ảnh hưởng đến mối quan hệ.[7]

Trong số những thứ khác, chúng bao gồm thành phần của chế độ ăn uống, tính độc đáo của hệ thống miễn dịch thích nghi và bẩm sinh của vật chủ, đặc điểm và hoạt động của hệ vi sinh vật, tính toàn vẹn của chức năng hàng rào niêm mạc ruột, thuốc men, xenobiotics, chức năng giải độc gan và ruột, và các yếu tố lối sống.

Thông qua hệ vi sinh vật, những yếu tố này có thể ảnh hưởng đến một loạt các trạng thái bệnh tật, bao gồm béo phì, bệnh viêm nhiễm, bệnh tiểu đường type 2, bệnh tim mạch, bệnh thận, bệnh thần kinh và ung thư.[8] Hóa ra kiến trúc của hệ vi sinh vật có thể là tác nhân gây bệnh của nhiều loại bệnh tật, nhưng đồng thời nó cũng có thể bị thay đổi theo trạng thái bệnh.[9]

Để đánh giá đầy đủ vai trò của hệ vi sinh vật đối với sức khỏe và bệnh tật, cần phải xem xét nhiều lĩnh vực của tính duy nhất; ví dụ, kiểu gen của cá nhân, trạng thái sinh lý, thành phần và hoạt động trao đổi chất của hệ vi khuẩn đường ruột của họ.[10] Hơn nữa, dữ liệu từ nhiều công cụ khác nhau có thể được sử dụng theo cách bổ sung để xác định tình trạng chức năng của một cá nhân, bao gồm phân tích bộ gen của vật chủ, phân tích hệ gen của hệ vi sinh vật, dấu ấn sinh học và đánh giá chất chuyển hóa, và đánh giá lâm sàng chi tiết.

Niêm mạc ruột chứa các thụ thể đặc hiệu trên khắp ruột để đáp ứng với các yếu tố đầu vào của chế độ ăn uống và những thay đổi trong thành phần của cộng đồng vi sinh vật. Nhiều thụ thể trong số này thuộc họ thụ thể kết hợp với protein G (GPCR), là họ phân tử tín hiệu lớn nhất trong bộ gen người và được biết là thể hiện sự đa dạng về chức năng và bộ gen.[11] Các thụ thể này ảnh hưởng đến chức năng hệ thần kinh ruột và chức năng giao tiếp của nó với hệ thống thần kinh trung ương, hệ thống miễn dịch ruột và các tế bào enterochromaffin của ruột, tất cả đều có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng đa cơ quan của hệ thống. Hệ thống tín hiệu đường ruột rất phức tạp và tinh vi, làm nổi bật cả cách thức và lý do phản ứng với chế độ ăn uống và những thay đổi của hệ vi sinh vật là duy nhất đối với mỗi cá nhân.[12,13]

Chúng ta có thể xem xét những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết về các hệ thống gen dược lý đường ruột như một ví dụ về mối quan hệ phức tạp giữa hệ vi sinh vật và chức năng niêm mạc ruột.

Dược lý học là một lĩnh vực xuất hiện gần đây để xác định vai trò quan trọng của hệ vi sinh vật đóng trong quá trình chuyển hóa và tác dụng của các loại thuốc uống và hóa chất thực vật trong chế độ ăn uống.[14]

Một số loại thuốc được biết là bị ảnh hưởng bởi thành phần của hệ vi sinh vật của một cá nhân và hoạt động của nó bao gồm: acetaminophen, chloramphenicol, digoxin, flucytosine, metronidazole, sulfasalazine, sulfinpyrazone, sulindac, sonvudine và zonisamide.

Tính Độc Đáo Của Kết Nối Vi Sinh Vật-Não

Chúng ta đã đi một chặng đường dài hướng tới việc nhận ra mối liên hệ giữa chức năng hệ thần kinh trung ương với thành phần và hoạt động của hệ vi sinh vật đường ruột.[15] Hai thập kỷ trước, khi Michael Gershon, MD viết cuốn The Second Brain: Một hiểu biết mới mang tính đột phá về chứng rối loạn thần kinh của dạ dày và ruột, mối quan hệ không được hiểu rộng rãi.

Cuốn sách này là một nguồn tài liệu ban đầu đã đưa ra những khám phá quan trọng liên quan đến luồng giao tiếp giữa hệ thống ruột và não thông qua hệ thống thần kinh và việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh.[16] Hóa ra, ruột giao tiếp với não bằng nhiều cách khác nhau qua các tình huống, bao gồm lo lắng, trầm cảm, suy giảm nhận thức và thậm chí là các rối loạn phổ tự kỷ.

Các dấu hiệu cho sự kết nối não – ruột này phần lớn theo dõi thành phần và hoạt động của hệ vi sinh vật đường ruột. Rõ ràng, hệ vi sinh vật đường ruột là một nhân tố không thể thiếu trong sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh và nó có liên quan nhiều đến sức khỏe tâm thần và bệnh tật.[17] Cũng có bằng chứng cho thấy thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến chức năng của vùng dưới đồi / tuyến yên / phản ứng căng thẳng qua trung gian tuyến thượng thận, và do đó có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng sinh lý của cơ thể đối với căng thẳng.[18] Trên mô hình động vật, các nhà nghiên cứu đã đạt được tiến bộ quan trọng trong việc chứng minh mối liên hệ giữa thành phần vi sinh vật với các bất thường về hành vi và sinh lý liên quan đến tình trạng phát triển thần kinh và thoái hóa thần kinh, bao gồm các rối loạn phổ tự kỷ và bệnh Parkinson.[19,20]

Gần đây, Tiến sĩ Elaine Hsiao và các đồng nghiệp của bà tại Đại học California, Los Angeles, đã chứng minh rằng tác dụng chống co thắt do áp dụng chế độ ăn ketogenic được thông qua trung gian của hệ vi sinh vật đường ruột.[21]

Khám phá này có thể giúp giải thích lý do tại sao chúng ta thấy sự khác biệt lớn về kết quả ở những người bị rối loạn co giật khi chế độ ăn ketogenic được sử dụng như một biện pháp can thiệp điều trị.[22]

Nếu phản ứng của cơ thể đối với chế độ ăn ketogenic được thực hiện bởi hệ vi sinh vật, vốn được cá thể hóa cao, thì chúng ta sẽ thấy một loạt các kết quả tương ứng. Đã có báo cáo lâm sàng rằng cấy ghép vi sinh vật trong phân (fecal microbial transplant – FMT) sử dụng hệ vi sinh vật trong phân từ một người hiến tặng khỏe mạnh có thể giúp thuyên giảm các cơn co giật liên quan đến chứng động kinh ở một cô gái có tiền sử 17 năm mắc bệnh động kinh và bệnh Crohn.[23]

Nghiên cứu trường hợp này theo sau các báo cáo khác về việc sử dụng thành công cấy ghép vi sinh vật trong phân để điều trị các bệnh như viêm loét đại tràng và nhiễm trùng đường ruột do Clostridium difficile.[24,25] Một nghiên cứu gồm 116 bệnh nhân đã chứng minh rằng việc sử dụng viên nang uống có chứa hệ vi sinh vật trong phân từ những người tình nguyện khỏe mạnh đã thành công trong việc điều trị nhiễm trùng Clostridium difficile tái phát như việc thực hiện cấy ghép vi sinh vật trong phân bằng cách tiếp xúc trực tiếp với ruột kết. [26,27]

Hơn nữa, có thể không phải trường hợp nào việc cấy ghép vi sinh vật trong phân sống là cần thiết để đạt được kết quả khả quan vì một báo cáo đã được công bố cho thấy việc truyền dịch lọc phân vô trùng (fecal filtrate transfer – FFT) đã thành công về mặt lâm sàng trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng do Clostridium difficile.

Các nhà khoa học tham gia vào nghiên cứu này đã phát biểu như sau: “Phát hiện này chỉ ra rằng các thành phần vi khuẩn, chất chuyển hóa hoặc đại thực khuẩn làm trung gian cho nhiều tác động của FMT và FFT có thể là một cách tiếp cận thay thế, đặc biệt là đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch.” [28]

Cũng có bằng chứng cho thấy việc bổ sung bằng đường uống với các chế phẩm sinh học đại diện cho nhiều loài vi sinh vật cộng sinh (symbiosis) và hội sinh (commensalism) có thể có giá trị trong việc khôi phục hệ vi sinh vật khỏe mạnh ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng Clostridium difficile liên quan đến kháng sinh.[29]

Điều thú vị cần lưu ý là sự suy giảm khả năng phục hồi hệ vi sinh vật niêm mạc ruột bằng cách sử dụng probiotic sau khi dùng kháng sinh có thể được cải thiện bằng cách cấy ghép vi sinh vật trong phân.[30]

Khi kết hợp với nhau, các nghiên cứu này cho thấy rằng việc sử dụng bổ sung probiotic đơn loài sau khi điều trị bằng kháng sinh có thể dẫn đến việc tiếp xúc với các yếu tố hòa tan có nguồn gốc từ sinh vật probiotic đơn lẻ, do đó làm chậm quá trình phục hồi hệ sinh thái vi sinh phức tạp của đường ruột.

Ảnh Hưởng Của Hệ Vi Sinh Vật Đến Chuyển Hóa Miễn Dịch

Việc hiểu rằng ruột và não đang trò chuyện với nhau và sự giao tiếp này bị ảnh hưởng bởi hệ vi sinh vật, đã dẫn đến việc ngày càng quan tâm đến cách mối quan hệ này ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của cơ thể. Những tiến bộ gần đây đã được thực hiện trong việc xác định các mạng lưới tín hiệu qua đó não và hệ tiêu hóa giao tiếp về việc điều tiết lượng thức ăn. Điều này đã dẫn đến sự hiểu biết sâu sắc hơn về cách các quá trình này ảnh hưởng đến các chức năng trao đổi chất điều chỉnh quá trình sinh sinh học tế bào.[31]

Sự trao đổi chéo này giữa ruột, hệ vi sinh vật và não và ảnh hưởng của mạng lưới này đối với sự trao đổi chất đã được tìm thấy là khác nhau đáng kể giữa các cá nhân. Hơn nữa, hệ thống miễn dịch ruột là tiếng nói khác tham gia vào cuộc trao đổi chéo. Hơn một nửa hệ thống miễn dịch của một cá nhân được tập hợp xung quanh hệ thống tiêu hóa dưới dạng mô bạch huyết liên kết với niêm mạc (mucosal-associated lymphoid tissue – MALT) và mô bạch huyết liên quan đến đường tiêu hóa (gastrointestinal-associated lymphoid tissue – GALT).

Theo khả năng này, hệ vi sinh vật là một bộ điều hòa miễn dịch có thể tác động đến quá trình trao đổi chất toàn thân. Vào năm 2018, Olefsky et al. đã xuất bản một bài báo trên Tạp chí Tế Bào (Cell) mô tả quan điểm tổng hợp về chuyển hóa miễn dịch và vai trò quan trọng mà các chất chuyển hóa do hệ vi sinh vật tạo ra đối với việc ảnh hưởng đến quá trình viêm và chuyển hóa của vật chủ.[33]

Việc giải phóng các chất chuyển hóa như lipopolysaccharides (LPS) từ thành tế bào của vi khuẩn đường ruột cụ thể có thể kích hoạt các thụ thể giống như TLR4, bắt đầu quá trình viêm. Các thụ thể đường tiêu hóa khác như GPR41 và GPR43, cũng như các thụ thể axit mật TGR5 và thụ thể farnesoid X (FXR), điều chỉnh quá trình viêm và chuyển hóa toàn thân và đã được chứng minh là bị ảnh hưởng bởi hệ vi sinh vật.

Việc kích hoạt các thụ thể giống như đường tiêu hóa bằng cách tiếp xúc với LPS có nguồn gốc từ vi sinh vật dẫn đến tăng tính thấm của niêm mạc ruột, tăng nguy cơ chuyển vị của vi khuẩn gram âm qua hàng rào ruột và tăng hấp thu toàn thân các chất kích hoạt miễn dịch. Trong các mô hình động vật, người ta đã chỉ ra rằng sự chuyển vị của một loại vi khuẩn gây bệnh đường ruột cụ thể thúc đẩy khả năng tự miễn dịch.[34]

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tình trạng của hệ vi sinh vật và mối quan hệ của nó với hệ thống miễn dịch đường ruột có thể đóng một vai trò quan trọng trong nhiều loại bệnh tự miễn dịch, bao gồm viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh tiểu đường type 1 và bệnh đa xơ cứng.[35]

Một lĩnh vực nghiên cứu mới thú vị giữa các nhà nghiên cứu hệ vi sinh vật liên quan đến giun sán và vai trò của chúng trong việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch trong bệnh tự miễn dịch. Một số nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá khả năng của các loại giun sán cụ thể trong việc phát huy tác dụng bảo vệ chống lại nhiều bệnh tự miễn dịch.[36]

Giun sán đã được chứng minh là tiết ra các chất như phosphorylcholine đóng vai trò là tác nhân điều hòa miễn dịch. Công trình này cung cấp một số cơ sở lý luận cho giả thuyết vệ sinh của bệnh tự miễn, đã chứng minh rằng tần suất mắc bệnh tự miễn thấp nhất ở các nước có mức độ vệ sinh thấp hơn và tỷ lệ nhiễm giun đường ruột tăng lên. Hiện nay người ta đã chấp nhận rộng rãi rằng tình trạng của hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến việc sản xuất cytokine gây viêm và sự thay đổi trong quá trình trao đổi chất. Thành phần vi sinh vật đường ruột bị rối loạn thường được gọi là rối loạn vi khuẩn và có liên quan đến việc tăng sản xuất các cytokine gây viêm như TNF-alpha, IFN-gamma, IL-1 beta, IL-6 và IL-17.[37]

Các cytokine gây viêm này được tạo ra để đáp ứng với sự hiện diện của các chất chuyển hóa từ một hệ vi sinh vật rối loạn sinh học, bao gồm chuyển hóa axit palmitoleic và sự phân giải tryptophan thành tryptophol. Các chất chuyển hóa của vi khuẩn liên quan đến chứng loạn khuẩn hình thành môi trường miễn dịch ruột một phần bằng cách điều chỉnh hệ thống viêm nhiễm NLRP6.[38]

Một nghiên cứu về tác dụng điều hòa miễn dịch của 53 loài vi khuẩn đường ruột riêng lẻ cho thấy rằng hầu hết các vi khuẩn đường ruột đều thực hiện các tác dụng phiên mã chuyên biệt, bổ sung và dự phòng. Nhóm nghiên cứu công trình này đã kết luận như sau: “Sự đa dạng của vi sinh vật trong đường ruột đảm bảo khả năng mạnh mẽ của hệ vi sinh vật để tạo ra tác động điều hòa miễn dịch nhất quán, đóng vai trò như một hệ thống biểu sinh rất quan trọng.” [39]

Sự mất cân bằng trong thành phần của hệ vi sinh vật có thể dẫn đến rối loạn vi khuẩn có thể chuyển trạng thái điều hòa miễn dịch thành trạng thái Th1 ưu thế tạo điều kiện cho phản ứng viêm. Trong niêm mạc ruột, các tế bào Th17 có tác dụng điều hòa miễn dịch quan trọng. Người ta đã phát hiện ra rằng sự bám dính của các vi khuẩn dạng sợi được phân đoạn cụ thể vào biểu mô ruột dẫn đến việc cảm ứng các tế bào sản xuất Th17.[40]

Tế bào Th17 cung cấp khả năng miễn dịch bảo vệ đối với nấm và các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn ngoại bào và dường như có vai trò bảo vệ chống lại ung thư dạ dày, nhưng cũng có liên quan đến chứng viêm mạn tính. Những tế bào này sản xuất IL-17, một cytokine có liên quan đến quá trình tự miễn dịch.[41]

Tế bào Th17 có thể không hoạt động trong một thời gian dài và chỉ có thể được kích hoạt và trở thành yếu tố góp phần gây viêm do rối loạn sinh học hoặc tiếp xúc với tác nhân kích hoạt. Ví dụ này một lần nữa minh họa tầm quan trọng của một hệ sinh thái vi khuẩn đường ruột phức tạp, ổn định trong việc thiết lập và duy trì sự cân bằng giữa tác dụng điều hòa miễn dịch tiền viêm và chống viêm.

Rõ ràng là tính thấm của ruột là một trong những yếu tố quyết định chính đến tình trạng của hệ thống miễn dịch ruột và mối quan hệ của nó với hệ vi sinh vật. Tính thấm của ruột có thể được đo trên lâm sàng in vivo thông qua hai loại thử nghiệm: lactulose-mannitol hoặc Cr51-EDTA.[42]

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy có sự thay đổi rộng rãi về tính thấm ruột ở những bệnh nhân bị rối loạn sinh học vi khuẩn ruột, và tiên lượng có thể bị ảnh hưởng xấu bởi sự gia tăng tính thấm.[43]

Nghiên cứu chứng minh rằng nếu một bệnh nhân mắc bệnh Crohn có tính thấm ruột tăng lên khi xuất viện, họ có hơn 90% xác suất tái phát trong năm tiếp theo, trong khi nếu họ có tính thấm thấp thì xác suất tái phát ít hơn 10%. Dường như tính thấm của ruột có thể là một trong những dấu hiệu đại diện tốt hơn để đánh giá chứng rối loạn sinh học và tác động của nó đối với sự chuyển hóa miễn dịch. Một nghiên cứu sử dụng thử nghiệm thử thách lactulose-mannitol đã phát hiện ra rằng việc tăng tính thấm có liên quan đến béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ và kháng insulin ở những người tham gia.[44]

Một bài xã luận liên quan đến nghiên cứu này gợi ý rằng một con đường tăng tính thẩm thấu qua đường ruột, do hệ vi sinh vật điều khiển có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các bệnh chuyển hóa miễn dịch như kháng insulin, tiểu đường type 2, béo phì và bệnh gan nhiễm mỡ.[45]

Cá Nhân Hóa: Tiếp Xúc Con Người Năng Động Và Hệ Vi Sinh Vật

Người ta cũng thừa nhận rằng việc tiếp xúc với môi trường có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tổng thể. Sự phơi nhiễm như vậy cũng có thể có tác động đến thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật. Nhà nghiên cứu tự định lượng nổi tiếng Tiến sĩ Michael Synder và nhóm của ông tại Trường Đại học Y Stanford đã phát triển một phương pháp nhạy cảm để theo dõi sự phơi nhiễm sinh học và hóa học trong không khí của cá nhân. Họ đã thử nghiệm thiết bị đeo được này bằng cách theo dõi nhân tố sinh thái (exposomes) cá nhân của 15 người trong tối đa 890 ngày trên 66 vị trí địa lý khác nhau.

Nghiên cứu của họ phát hiện ra rằng nhân tố sinh thái cá nhân và mối quan hệ của chúng với thành phần của hệ đa gen (metagenome) rất linh hoạt và thay đổi theo thời gian và không gian, ngay cả đối với những cá nhân sống trong cùng một khu vực địa lý chung. Hơn nữa, những nhân tố sinh thái động này được xác định là có khả năng ảnh hưởng đến sức khỏe.[46]

Quan sát rằng môi trường động đóng một vai trò trong việc điều chỉnh hệ đa gen cần thêm bằng chứng bởi chúng ta hiểu rằng hệ vi sinh vật đường ruột trải qua nhịp điệu ban ngày của riêng nó.[47]

Sự thay đổi trong quá trình sản xuất các chất chuyển hóa của hệ vi sinh vật thay đổi trong ngày, dẫn đến những thay đổi về khả năng tác động đến quá trình chuyển hóa miễn dịch của nó.[48]

Điều này không chỉ ảnh hưởng đến chức năng của hệ tiêu hóa mà còn ảnh hưởng đến các vị trí xa như gan, tế bào beta của tuyến tụy, tế bào mỡ và tế bào miễn dịch. Người ta đã xác định rõ rằng “đồng hồ của hệ vi sinh vật” được điều chỉnh bởi chu kỳ 24 giờ được cuốn theo chu kỳ sáng – tối trong ngày. Có một mối quan hệ mật thiết giữa chu kỳ sáng – tối, đồng hồ của hệ vi sinh vật, thời gian ăn uống và quá trình trao đổi chất.

Sự gián đoạn của đồng hồ sinh học dẫn đến việc gia tăng tỷ lệ rối loạn vi khuẩn và sự thay đổi trong quá trình chuyển hóa miễn dịch khiến hệ vi sinh vật chuyển sang trạng thái viêm mạn tính. Điều này được ghi lại trong các nghiên cứu xem xét ảnh hưởng đến quá trình phiên mã của tế bào trong suốt cả ngày của vật chủ và mối quan hệ của nó với nhịp điệu hàng ngày (diurnal rhythmicity) của hệ vi sinh vật. Đồng hồ sinh học của vật chủ dường như là “đồng hồ chính” mà từ đó nhịp điệu hàng ngày của hệ vi sinh vật chủ đạo dẫn dắt theo.[49]

Có bằng chứng rõ ràng rằng việc thay đổi đồng hồ sinh học của một cá nhân thông qua việc gián đoạn giấc ngủ, làm việc theo ca hoặc các chất kích thích làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và góp phần vào các kết quả bất lợi về chuyển hóa miễn dịch, bao gồm kháng insulin, béo phì và viêm mạn tính.[50]

Suy nghĩ của chúng tôi về tác động của hệ vi sinh vật đối với sức khỏe con người đang ngày càng phát triển. Điều từng được coi là một lĩnh vực nghiên cứu thú vị nay được công nhận là một yếu tố cực kỳ quan trọng trong việc cá thể hóa chương trình điều trị của bệnh nhân.[51]

Jeffrey Gordon, MD và nhóm mà ông lãnh đạo tại Trường Đại học Y Washington đã thực hiện công việc tiên phong liên kết hệ vi sinh vật với bệnh béo phì, và những nỗ lực này đã dẫn đến sự bùng nổ quan tâm đến vai trò cá nhân hóa của hệ vi sinh vật ở người trong việc chăm sóc sức khỏe và bệnh tật.[52]

Hiện tại, nghiên cứu về hệ vi sinh vật đang chuyển từ tập trung mô tả vào cấu trúc quần xã vi sinh và mối liên hệ bệnh tật sang sự hiểu biết chính xác hơn về những đóng góp của các thành phần của hệ vi sinh vật đối với sinh lý bệnh phân tử của các bệnh mãn tính phức tạp cụ thể. Hơn nữa, mối quan hệ qua lại giữa hệ vi sinh vật và chế độ ăn uống đang được công nhận là một thành phần quan trọng của phong trào y học cá nhân hóa chính xác.

Các lĩnh vực trọng tâm bao gồm phát triển các phương pháp chẩn đoán mới để xác định rõ hơn mức độ phức tạp của hệ vi sinh vật và mối quan hệ của nó với các rối loạn chuyển hóa miễn dịch, phát hiện sớm các thay đổi trong các dấu ấn sinh học liên quan đến rối loạn chuyển hóa miễn dịch và các chế độ ăn uống cá nhân hóa và bổ sung prebiotic / probiotic giúp cải thiện thành phần và hoạt động của hệ vi sinh vật.

Mặc dù chế độ ăn uống từ lâu đã được hiểu là có ảnh hưởng đến các rối loạn chuyển hóa miễn dịch, nhưng các khuyến nghị dinh dưỡng chung đã có nhiều thành công khi được sử dụng điều trị để kiểm soát những tình trạng này. Điều này là do mức độ biến đổi di truyền cao, ảnh hưởng đến cách hệ vi sinh vật bị ảnh hưởng bởi các thành phần cụ thể của chế độ ăn uống và cách hệ vi sinh vật ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch và trao đổi chất của cá nhân. Nếu chúng ta xem xét kỹ hơn các thành phần chế độ ăn uống nhất định, chúng ta có thể tìm thấy một số ví dụ về khái niệm biến đổi được mô tả trong đoạn trước.

Tiến sĩ, Bác sĩ Stanley Hazen đứng đầu một nhóm nghiên cứu được đánh giá cao tại Cleveland Clinic, họ đã chỉ ra rằng hệ vi sinh vật đường ruột chuyển đổi L-carnitine (có nhiều trong thịt đỏ) thành chất chuyển hóa độc hại trimethylamine-N-oxide (TMAO), TMAO được coi là một chất gây xơ vữa động mạch.[53]

Trong một nghiên cứu năm 2019 được công bố trên Tạp chí Tim mạch Châu Âu (European Heart Journal), nhóm này đã chứng minh rằng việc áp dụng chế độ ăn uống dựa trên protein thực vật ở những người có sản xuất TMAO tăng cao dẫn đến giảm mức TMAO.[54]

Các nhà nghiên cứu khác đã báo cáo rằng hệ vi sinh vật đường ruột chịu trách nhiệm chuyển đổi isoflavone daidzein trong đậu nành thành equol, một chất chủ vận / đối kháng thụ thể estrogen yếu đã được chứng minh là giúp ổn định hoạt động của estrogen ở phụ nữ. Chỉ khoảng 50% số người có một hệ vi sinh vật có khả năng chuyển đổi daidzein thành equol. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tiêu thụ nhiều cá, đậu nành và rau có thể ảnh hưởng tích cực đến việc sản xuất equol của hệ vi sinh vật, trong khi ăn nhiều bột tinh chế có thể dẫn đến sản xuất equol thấp hơn.[55]

Những ví dụ này chứng tỏ sự hiểu biết ngày càng cao của chúng ta về vai trò của hệ vi sinh vật trong việc chuyển hóa các thành phần của chế độ ăn, đây là một quá trình tạo ra các chất chuyển hóa ảnh hưởng đến sức khỏe và bệnh tật. Bước tiếp theo trên con đường phía trước sẽ yêu cầu chúng ta phân tích tốt hơn các chất chuyển hóa liên quan đến hệ vi sinh vật để hiểu cơ chế hoạt động của chúng. Những khám phá này, cùng với những khám phá chưa ra đời, đang tạo cơ hội cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới và các sản phẩm dinh dưỡng có nguồn gốc từ các chất chuyển hóa và cách chúng được tiết ra, điều chỉnh hoặc phân hủy bởi hệ vi sinh vật.[56]

Endocannabinoids là một họ các phân tử hoạt tính sinh học làm cầu nối giữa hệ vi sinh vật đường ruột và sự trao đổi chất của vật chủ.[57]

Bằng chứng tích lũy chỉ ra rằng hệ thống endocannabinoid của ruột và các chất chuyển hóa lipid có hoạt tính sinh học liên quan của nó góp phần vào các quá trình sinh lý liên quan đến béo phì, tiểu đường type 2 và viêm. Người ta đã gợi ý rằng hệ vi sinh vật đường ruột có thể kiểm soát mức độ của các endocannabinoids trong ruột và mô mỡ. Khi bị rối loạn sinh học hệ vi sinh vật, nó có thể làm thay đổi tín hiệu của endocannabinoid, do đó có thể làm tăng tính thấm của niêm mạc ruột, nhiễm độc nội độc tố (endotoxicity) sau bữa ăn và viêm hệ thống.

Các chất béo hoạt tính sinh học khác nhau có nguồn gốc từ axit arachidonic và axit béo omega-3 có các hoạt động chủ vận và đối kháng thụ thể endocannabinoid, tương ứng. Hệ vi sinh vật đường ruột tích cực tạo ra nhiều loại tín hiệu ảnh hưởng đến các cơ quan liên quan đến việc điều chỉnh chuyển hóa miễn dịch đối với sức khỏe và bệnh tật.[58]

Những tín hiệu này, được tạo ra bởi hoạt động trao đổi chất của hệ vi sinh vật, có thể tác động đến kích thước và số lượng tế bào mỡ, quá trình sinh nhiệt và viêm của tế bào mỡ, chuyển hóa và tạo lipid ở gan, tiết và nhạy cảm insulin, chuyển hóa serotonin trong não và biểu hiện di truyền ở phổi liên quan đến chức năng phổi. Hiện đã có bằng chứng cho thấy rằng bệnh hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính có thể bắt nguồn từ các tín hiệu xuất phát từ hệ vi sinh vật đường ruột.[59]

Cũng đã có nghiên cứu đáng cân nhắc về vai trò của các loại vi sinh vật đường ruột (ưu thế của Prevotella hoặc Bacteroides) trong việc lựa chọn một chế độ ăn cá nhân thích hợp để kiểm soát bệnh béo phì.[60]

Mối liên hệ giữa béo phì và hệ vi sinh vật hiện được công nhận là một yếu tố quan trọng trong việc đưa ra lời khuyên về dinh dưỡng được cá nhân hóa.[61]

Tăng cường hấp thụ các chất xơ cụ thể từ rau và ngũ cốc đã được phát hiện để cải thiện hệ thống miễn dịch đường tiêu hóa thông qua tác động của nó đến sự đa dạng và hoạt động của hệ vi sinh vật.[62]

Trong một nghiên cứu trên động vật, những con chuột thiếu chất xơ đã được phát hiện có hệ vi sinh vật đường ruột làm suy giảm hàng rào chất nhầy ruột kết và tăng cường tính nhạy cảm với sự lây nhiễm mầm bệnh.[63]

Sử dụng một phương pháp được gọi là giải trình tự shotgun nghiên cứu đa hệ gen (shotgun metagenomics), các nhà nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng việc sử dụng chất xơ vào chế độ ăn uống có tác động thuận lợi đến vi khuẩn sản xuất axit béo chuỗi ngắn của hệ vi sinh vật đường ruột và cũng dẫn đến việc giảm hemoglobin A1c ở bệnh nhân tiểu đường type 2.[64]

Mặt khác, việc sử dụng kết hợp lợi khuẩn 11 chủng đã được phát hiện là dẫn đến khả năng kháng khác nhau đối với sự xâm chiếm niêm mạc ruột của các vi khuẩn cụ thể, điều này cho thấy sự cần thiết phải có một phương pháp cá nhân hóa để bổ sung lợi khuẩn.[65]

Viện Khoa học Weizmann ở Israel đã đưa ra nghiên cứu đột phá thu hút sự chú ý của quốc tế trong những năm gần đây. Bằng cách dự đoán phản ứng đường huyết đối với thực phẩm bằng cách sử dụng phân tích hệ vi sinh vật đường ruột, nhóm nghiên cứu tại Weizmann có thể đưa khái niệm dinh dưỡng cá nhân hóa lên một cấp độ hoàn toàn mới.

Trong một nghiên cứu được xuất bản trên tạp chí Cell vào năm 2015, họ đã mô tả cách họ liên tục theo dõi mức đường huyết trong một tuần trong một nhóm nghiên cứu thuần tập 800 người, đo lường phản ứng đối với 46,898 bữa ăn và nhận thấy sự thay đổi cao trong phản ứng với các bữa ăn giống hệt nhau, cho thấy rằng các khuyến nghị về chế độ ăn uống phổ biến có thể có ứng dụng lâm sàng hạn chế.

Dữ liệu từ nỗ lực này đã được sử dụng để tạo ra một thuật toán tích hợp các thông số máu, nhân trắc học, hoạt động thể chất và hệ vi sinh vật đường ruột dự đoán chính xác phản ứng đường huyết sau ăn đối với các bữa ăn trong đời thực. Thuật toán này sau đó được sử dụng làm cơ sở cho một nghiên cứu can thiệp chế độ ăn uống có đối chứng ngẫu nhiên mù, dẫn đến phản ứng sau ăn thấp hơn đáng kể và cấu hình nhất quán của hệ vi sinh vật đường ruột giữa những người tham gia. [66]

Thuật toán đánh giá này đã được áp dụng thành công ở Hoa Kỳ để phát triển một cách tiếp cận được cá nhân hóa để dự đoán phản ứng đường huyết đối với thực phẩm ở những người không mắc bệnh tiểu đường.[67]

Một nghiên cứu tiếp theo được công bố vào năm 2017 bởi nhóm ban đầu đã báo cáo khả năng dự đoán phản ứng đường huyết đối với các các loại bánh mì khác nhau sử dụng phân tích hệ vi sinh vật.[68]

Thuốc Được Cá Nhân Hóa Chính Xác Từ Hệ Vi Sinh Vật

Trong 5 năm qua, nhiều bằng chứng đã được công bố cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa sự rối loạn của hệ vi sinh vật và các bệnh chuyển hóa miễn dịch khác nhau.[69]

Trong liệu pháp điều trị ung thư, hiện nay người ta đã biết rằng có những người đáp ứng và không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch nhắm đích PD-1 và tình trạng đáp ứng bị ảnh hưởng bởi thành phần của hệ vi sinh vật của một cá nhân. Phát hiện này gợi ý rằng hệ vi sinh vật đường ruột nên được xem xét khi đánh giá điều trị can thiệp. [70,71]

Một nghiên cứu năm 2018 đã báo cáo rằng sự phong phú của một số loài vi khuẩn nhất định trong hệ vi sinh vật – Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens và Enterococcus faecium – được phát hiện có liên quan đến phản ứng với hiệu quả kháng PD-1 ở bệnh nhân u ác tính di căn.[72]

Một công bố khác gần đây cho biết vi khuẩn Fusobacterium nucleatum là chất trung gian kháng hóa chất trong liệu pháp điều trị ung thư đại trực tràng.[73]

Trong ung thư phổi, hệ vi sinh vật kết hợp có tương quan chặt chẽ với tình trạng viêm mãn tính và ung thư biểu mô tuyến phổi thông qua việc kích hoạt các tế bào gamma delta T thường trú ở phổi.[74]

Những nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác ủng hộ ý tưởng rằng chúng ta phải xem xét hệ vi sinh vật trong việc cá nhân hóa liệu pháp cho tất cả các bệnh chuyển hóa miễn dịch. Điều này, mặc dù thực tế là vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp về việc làm thế nào để khai thác tốt nhất những thông tin cấp thiết này trong việc phòng và điều trị bệnh. Những khám phá mới đang khám phá ra những tính cách độc đáo của nhiều sinh vật tạo nên hệ vi sinh vật phức tạp.

Một loài đã gây được sự chú ý lớn trong những năm gần đây là Akkermansia muciniphila, được phát hiện có ảnh hưởng đến khối lượng chất béo và hội chứng chuyển hóa ở chuột mắc chứng béo phì do chế độ ăn.[75]

A. muciniphila là một vi khuẩn gram âm kỵ khí nghiêm ngặt và phân hủy mucin, đã được chứng minh là làm giảm nội độc tố chuyển hóa trong máu ở những con chuột được cho ăn nhiều chất béo, giảm lipopolysaccharid tiền viêm trong tuần hoàn, và làm giảm các chỉ số đề kháng insulin và bệnh chuyển hóa tim.

Một báo cáo gần đây chỉ ra rằng một protein màng tinh khiết từ A. muciniphila hoặc vi khuẩn đã được thanh trùng được tìm thấy để cải thiện sự trao đổi chất ở chuột béo phì và tiểu đường.[77]

Phát hiện này một lần nữa làm nổi bật một câu hỏi quan trọng: hoạt động của hệ vi sinh vật có phải là kết quả của sự liên kết của cơ thể sống với hệ thống miễn dịch đường ruột hay nó là một tác động qua trung gian các chất chuyển hóa cụ thể hoặc các thành phần hóa học của hệ vi sinh vật?

Câu hỏi tương tự đã được đặt ra về vai trò của hệ vi sinh vật trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis – NASH). Chúng ta biết rằng NAFLD và NASH là những biểu hiện gan chính của hội chứng chuyển hóa cơ tim, và như vậy, là những rối loạn chuyển hóa miễn dịch có liên quan đến thành phần và hoạt động của hệ vi sinh vật.[78]

Do đó, câu hỏi trong ví dụ cụ thể này là “Có phải các sinh vật trong hệ vi sinh vật đóng góp trực tiếp vào quá trình sinh bệnh của NAFLD / NASH hay nó là chất chuyển hóa hoặc thành phần hóa học của hệ vi sinh vật?” Khai thác sức mạnh của hệ vi sinh vật trong y học cá nhân hóa đã trở thành trọng tâm của các nghiên cứu khoa học cơ bản và lâm sàng.[79]

Các tài liệu khoa học khám phá mối quan hệ giữa hệ vi sinh vật với sức khỏe và bệnh tật đã tăng gấp đôi trong khoảng thời gian hai năm. Đối với những người đang theo sát sự tiến triển này, rõ ràng là các bệnh mạn tính phổ biến nhất ở lứa tuổi của chúng ta liên quan đến lĩnh vực chuyển hóa miễn dịch cũng có liên quan đến thành phần và chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột.

Nghiên cứu này đã giúp chúng ta nhận ra rằng có sự đa dạng to lớn giữa các vi sinh vật riêng lẻ, nhưng sự ổn định đó cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu đến các cơ quan ở xa, một quá trình ảnh hưởng đến trạng thái chức năng.

Đối với những người thực hành tập trung vào dinh dưỡng và y học lối sống, có nhu cầu cấp thiết về các công cụ để đánh giá tình trạng hệ vi sinh vật và sự đóng góp của nó vào chức năng chuyển hóa miễn dịch. Đây sẽ là một bước tiến quan trọng trong ứng dụng lâm sàng của y học lối sống cá nhân hóa.

Ghi chú:

1. Naylor S, Chen JY. Unraveling human complexity and disease with systems biology and personalized medicine. Per Med. 2010 May;7(3):275–289.
2. Hood L. Systems biology and p4 medicine: past, present, and future. Rambam Maimonides Med J. 2013 Apr 30;4(2):e0012.
3. Alfaro FJ, Gavrieli A, Saade-Lemus P, et al. White matter microstructure and cognitive decline in metabolic syndrome: a review of diffusion tensor imaging. Metabolism. 2018 Jan;78:52-68.
4. Hardman RJ, Kennedy G, Macpherson H, et al. Adherence to a Mediterranean-style diet and effects on cognition in adults: a qualitative evaluation and systematic review of longitudinal and prospective trials. Front Nutr. 2016 Jul 22;3:22.
5. Karstens AJ, Tussing-Humphreys L, Zhan L, et al. Associations of the Mediterranean diet with cognitive and neuroimaging phenotypes of dementia in healthy older adults. Am J Clin Nutr. 2019 Feb 1;109(2):361–368. The Microbiome – Role in Personalized Medicine
6. Rodriguez RL, Albeck JG, Taha AY, et al. Impact of diet-derived signaling molecules on human cognition: exploring the food-brain axis. npj Science of Food. 2017;1:2.
7. Schmidt TSB, Raes J, Bork P. The human gut microbiome: from association to modulation. Cell. 2018 Mar 8;172(6):1198–1215.
8. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, et al. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018 Apr 10;24(4):392–400.
9. Fischbach MA. Microbiome: focus on causation and mechanism. Cell. 2018 Aug 9;174(4):785–790.
10. Lynch SV, Pedersen O. The human intestinal microbiome in health and disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369–2379.
11. Insel PA, Wilderman A, Zambon AC, et al. G protein-coupled receptor (GPCR) expression in native cells: “novel” endoGPCRs as physiologic regulators and therapeutic targets. Mol Pharmacol. 2015 Jul;88(1):181–187.
12. Beumer J, Clevers H. How the gut feels, smells, and talks. Cell. 2017 Jun 29;170(1):10–11.
13. Bellono NW, Bayrer JR, Leitch DB. Enterochromaffin cells are gut chemosensors that couple to sensory neural pathways. Cell. 2017 Jun 29;170(1):185.e16–198.e16.
14. Saad R, Rizkallah MR, Aziz RK. Gut pharmacomicrobiomics: the tip of an iceberg of complex interactions between drugs and gut-associated microbes. Gut Pathog. 2012 Nov 30;4(1):16.
15. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, et al. The central nervous system and the gut microbiome. Cell. 2016 Nov 3;167(4):915–932.
16. Gershon, Michael D. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine. New York: Harper Perennial, 1999.
17. Wang HX, Wang YP. Gut microbiota-brain axis. Chin Med J (Engl). 2016 Oct 5;129(19):2373–2380.
18. Galland L. The gut microbiome and the brain. J Med Food. 2014 Dec;17(12):1261–1272. 19. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec

19;155(7):1451–1463.

20. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1469.e12–1480.e12.
21. Olson CA, Vuong HE, Yano JM, et al. The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1728.e13–1741.e13.
22. Arya R, Peariso K, Gaínza-Lein M, et al. Efficacy and safety of ketogenic diet for treatment of pediatric convulsive refractory status epilepticus. Epilepsy Res. 2018 Aug;144:1–6.
23. He Z, Cui BT, Zhang T, et al. Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: the first report. World J Gastroenterol. 2017 May 21;23(19):3565–3568.
24. Siegmund B. Is intensity the solution for FMT in ulcerative colitis? Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1170–1172.
25. Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1218–1228.
26. Rao K, Young VB, Malani PN. Capsules for fecal microbiota transplantation in recurrent Clostridium difficile infection: the new way forward or a tough pill to swallow? JAMA. 2017 Nov 28;318(20):1979–1980.
27. Kao D, Roach B, Silva M, et al. Effect of oral capsule- vs colonoscopy-delivered fecal microbiota transplantation on recurrent Clostridium difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA. 2017 Nov 28;318(20):1985–1993.
28. Ott SJ, Waetzig GH, Rehman A, et al. Efficacy of sterile fecal filtrate transfer for treating patients with Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):799. e7–811.e7.
29. Van den Abbeele P, Verstraete W, El Aidy S, et al. Prebiotics, faecal transplants and microbial network units to stimulate biodiversity of the human gut microbiome. Microb Biotechnol. 2013 Jul;6(4):335–340.
30. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1406.e16–1423.e16.
31. Clemmensen C, Müller TD, Woods SC, et al. Gut-brain cross-talk in metabolic control. Cell. 2017 Feb 23;168(5):758–774.
32. Zeevi D, Korem T, Segal E. Talking about cross-talk: the immune system and the microbiome. Genome Biol. 2016 Mar 17;17:50.
33. Lee YS, Wollam J, Olefsky JM. An integrated view of immunometabolism. Cell. 2018 Jan 11;172(1–2):22–40.
34. Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1156–1161.
35. Gianchecchi E, Fierabracci A. Recent advances on microbiota involvement in the pathogenesis of autoimmunity. Review. Int J Mol Sci. 2019 Jan 11;20(2); pii: E283. doi: 10.3390/ijms20020283.
36. Neuman H, Mor H, Bashi T, et al. Helminth-based product and the microbiome of mice with lupus. mSystems. 2019 Feb 19;4(1); pii: e00160-18, eCollection 2019 Jan–Feb. doi: 10.1128/mSystems.00160-18.
37. Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, et al. Linking the human gut microbiome to inflammatory cytokine production capacity. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1897.
38. Levy M, Thaiss CA, Zeevi D, et al. Microbiota-modulated metabolites shape the intestinal microenvironment by regulating NLRP6 inflammasome signaling. Cell. 2015 Dec 3;163(6):1428–1443.
39. Geva-Zatorsky N, Sefik E, Kua L, et al. Mining the human gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell. 2017 Feb 23;168(5):928.e11–943.e11.
40. Atarashi K, Tanoue T, Ando M, et al. Th17 cell induction by adhesion of microbes to intestinal epithelial cells. Cell. 2015 Oct 8;163(2):367–380.
41. Bystrom J, Taher TE, Muhyaddin MS, et al. Harnessing the therapeutic potential of Th17 cells. Mediators Inflamm. 2015;2015:205156.
42. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability – a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014 Nov 18;14:189.
43. Wyatt J, Vogelsang H, Hübl W, et al. Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn’s disease. Lancet. 1993 Jun 5;341(8858):1437–1439.
44. Damms-Machado A, Louis S, Schnitzer A, et al. Gut permeability is related to body weight, fatty liver disease, and insulin resistance in obese individuals undergoing weight reduction. Am J Clin Nutr. 2017 Jan;105(1):127–135.
45. Fasano A. Gut permeability, obesity, and metabolic disorders: who is the chicken and who is the egg? Am J Clin Nutr. 2017 Jan;105(1):3–4.
46. Jiang C, Wang X, Li X, et al. Dynamic human environmental exposome revealed by longitudinal personal monitoring. Cell. 2018 Sep 20;175(1):277.e31–291.e31.
47. Thaiss CA, Levy M, Korem T, et al. Microbiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1495.e12–1510.e12.
48. Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, et al. A day in the life of the meta-organism: diurnal rhythms of the intestinal microbiome and its host. Gut Microbes. 2015;6(2):137–142.
49. Liang X, Bushman FD, FitzGerald GA. Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 18;112(33):10479–10484.
50. Voigt RM, Forsyth CB, Green SJ, et al. Circadian disorganization alters intestinal microbiota. PLoS One. 2014 May 21;9(5):e97500.
51. Zmora N, Zeevi D, Korem T, et al. Taking it personally: personalized utilization of the human microbiome in health and disease. Cell Host Microbe. 2016 Jan 13;19(1):12–20.
52. Bäckhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 2;101(44):15718–15723.
53. Org E, Blum Y, Kasela S, et al. Relationships between gut microbiota, plasma metabolites, and metabolic syndrome traits in the METSIM cohort. Genome Biol. 2017 Apr 13;18(1):70.
54. Wang Z, Bergeron N, Levison BS, et al. Impact of chronic dietary red meat, white meat, or non-meat protein on trimethylamine N-oxide metabolism and renal excretion in healthy men and women. Eur Heart J. 2019 Feb 14;40(7):583–594.
55. Yoshikata R, Myint KZ, Ohta H, et al. Inter-relationship between diet, lifestyle habits, gut microflora, and the equol-producer phenotype: baseline findings from a placebo-controlled intervention trial. Menopause. 2019 Mar;26(3):273–285.
56. Suez J, Elinav E. The path towards microbiome-based metabolite treatment. Nat Microbiol. 2017 May 25;2:17075.
57. Cani PD, Plovier H, Van Hul M, et al. Endocannabinoids – at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2016 Mar;12(3):133–143.
58. Schroeder BO, Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat Med. 2016 Oct;22(10):1079–1089.
59. Mjösberg J, Rao A. Lung inflammation originating in the gut. Science. 2018 Jan 5;359(6371):36–37.
60. Christensen L, Roager HM, Astrup A, et al. Microbial enterotypes in personalized nutrition and obesity management. Am J Clin Nutr. 2018 Oct 1;108(4):645–651.
61. Komaroff AL. The microbiome and risk for obesity and diabetes. JAMA. 2017 Jan 24;317(4):355–356.
62. Gazzaniga FS, Kasper DL. Veggies and intact grains a day keep the pathogens away. Cell. 2016 Nov 17;167(5):1161–1162.
63. Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM, et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016 Nov 17;167(5):1339.e21–1353.e21.
64. Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1151–1156.
65. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, et al. Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1388.e21–1405.e21.
66. Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell. 2015 Nov 19;163(5):1079–1094.
67. Mendes-Soares H, Raveh-Sadka T, Azulay S, et al. Assessment of a personalized approach to predicting postprandial glycemic responses to food among individuals without diabetes. JAMA Netw Open. 2019 Feb 1;2(2):e188102.
68. Korem T, Zeevi D, Zmora N, et al. Bread affects clinical parameters and induces gut microbiome-associated personal glycemic responses. Cell Metab. 2017 Jun 6;25(6):1243.e5–1253.e5.
69. Jobin C. Precision medicine using microbiota. Science. 2018 Jan 5;359(6371):32–34.
70. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91–97.
71. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97–103.
72. Matson V, Fessler J, Bao R, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104–108.
73. Ramos A, Hemann MT. Drugs, bugs, and cancer: fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance in colorectal cancer. Cell. 2017 Jul 27;170(3):411–413.
74. Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, et al. Commensal microbiota promote lung cancer development via γδ t cells. Cell. 2019 Feb 21;176(5):998.e16–1013.e16.
75. Cani PD, de Vos WM. Next-generation beneficial microbes: the case of Akkermansia muciniphila. Front Microbiol. 2017 Sep 22;8:1765.
76. Anhê FF, Marette A. A microbial protein that alleviates metabolic syndrome. Nat Med. 2017 Jan 6;23(1):11–12.
77. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med. 2017 Jan;23(1):107–113.
78. Kolodziejczyk AA, Zheng D, Shibolet O, et al. The role of the microbiome in NAFLD and NASH. EMBO Mol Med. 2019 Feb;11(2); pii: e9302. doi: 10.15252/emmm.201809302.
79. Toribio-Mateas M. Harnessing the power of microbiome assessment tools as part of neuroprotective nutrition and lifestyle medicine interventions. Review. Microorganisms. 2018 Apr 25;6(2); pii: E35. doi: 10.3390/microorganisms6020035.

Nguồn: The Microbiome and the Brain, David Perlmutter, 2020