Tại Sao Chúng Ta Già Đi?

1. LÃO HÓA LÀ GÌ?

Các lý thuyết về lão hóa có thể được chia thành hai loại: những lý thuyết trả lời câu hỏi “Tại Sao Chúng Ta Già Đi?” và “Chúng ta già đi như thế nào?” Chỉ có một số lý thuyết rộng, bao quát cố gắng giải thích lý do tại sao chúng ta và gần như tất cả các sinh vật sống già đi. Những lý thuyết này cạnh tranh với nhau, khiến cho không có nhiều hơn một trong số chúng có thể đúng. Theo thời gian, một số lý thuyết đã không còn được ưa chuộng vì những lý thuyết khác đã được chấp nhận rộng rãi hơn.

Các lý thuyết (theories) khác, được gọi đúng hơn là các giả thuyết (hypotheses), có phạm vi nhỏ hơn và giải quyết câu hỏi, “Làm thế nào mà chúng ta già đi?” Họ cố gắng giải thích các cơ chế ảnh hưởng đến cách chúng ta và các loài khác già đi, và có khả năng là một số trong số chúng đồng thời đúng. Kiểm tra những giả thuyết này là mục tiêu hiện tại của hầu hết các nghiên cứu về lão hóa.

Việc xác định các cơ chế ảnh hưởng đến quá trình lão hóa có thể dẫn đến các biện pháp can thiệp làm chậm hoặc thay đổi quá trình lão hóa. Nghiên cứu gần đây ngụ ý rằng có thể có một số lượng hạn chế các cơ chế này, khiến các nhà khoa học hy vọng rằng những nỗ lực của họ một ngày nào đó có thể dẫn đến các chiến lược có thể giúp chúng ta sống lâu hơn, khỏe mạnh hơn.

2. Sửa Đổi Quá Trình Lão Hóa

Một vấn đề quan trọng trong nghiên cứu lão hóa là liệu lão hóa có bị ảnh hưởng bởi một, một số hay vô số các quá trình cơ bản hay không. Nếu có hàng trăm con đường sinh học khác nhau ảnh hưởng đến quá trình lão hóa, thì khả năng khoa học có thể hy vọng tìm ra cách làm chậm quá trình chúng ta già đi hoặc thậm chí hiểu tại sao quá trình lão hóa lại xảy ra là rất mong manh.

Việc xác định các cơ chế ảnh hưởng đến quá trình lão hóa có thể dẫn đến các biện pháp can thiệp làm chậm hoặc thay đổi quá trình lão hóa.

Tuy nhiên, bằng chứng dường như chỉ ra rằng một vài quá trình cơ bản là thủ phạm chính trong kịch bản lão hóa. Bằng chứng tốt nhất nằm ở sự tồn tại của các đột biến gen đơn lẻ ảnh hưởng đến tuổi thọ ở động vật thí nghiệm, cũng như sự can thiệp môi trường nổi tiếng được gọi là hạn chế calo, trong đó động vật thí nghiệm được duy trì chế độ ăn cân bằng dinh dưỡng nhưng thưa thớt, chứa ít calo hơn 30 đến 40% so với chế độ ăn bình thường, đã được chứng minh là làm tăng đáng kể tuổi thọ trung bình và tối đa của nhiều loại sinh vật, bao gồm giun, côn trùng và loài gặm nhấm. Nó hiện đang được nghiên cứu ở loài linh trưởng. Bản thân việc hạn chế calo làm chậm lại gần như tất cả những thay đổi liên quan đến tuổi tác mà chuột thường trải qua, bao gồm cả sự khởi phát của các bệnh liên quan đến tuổi tác.

Đột biến gen đơn giúp kéo dài tuổi thọ, được phát hiện cho đến nay ở giun tròn, ruồi giấm và chuột, cũng là một lập luận mạnh mẽ rằng một số con đường hữu hạn ảnh hưởng đến quá trình lão hóa. Thật thú vị, dường như tất cả các gen đều ảnh hưởng đến một trong số ít con đường sinh hóa, chẳng hạn như tiêu thụ năng lượng, chống lại căng thẳng hoặc điều chỉnh cái được gọi là con đường nội tiết thần kinh insulin/IGF-1. IGF là viết tắt của yếu tố tăng trưởng giống như insulin.

Những phát hiện này mang lại hy vọng rằng các nhà nghiên cứu cuối cùng có thể thay đổi quá trình lão hóa ở người. Tuy nhiên, có một sự cảnh báo. Động vật được biến đổi để sống lâu hơn thường bộc lộ những khiếm khuyết cố hữu. Một số giun tròn đột biến đã giảm khả năng sinh sản và giảm khả năng đi vào trạng thái không hoạt động. Chuột lùn Ames đột biến sống rất lâu nhưng vô sinh và kém hoạt động. Loài gặm nhấm duy trì chế độ ăn hạn chế calo thường gầy, lạnh, còi cọc và đôi khi vô sinh. Có khả năng là những con vật như vậy, mặc dù chúng sống sót đến già trong phòng thí nghiệm, nhưng sẽ không bao giờ có cơ hội sống sót trong tự nhiên.

*** CÁC GIẢ THUYẾT VỀ LÃO HÓA***

1. Lão Hóa Không Phải Là Một Yếu Tố Được Lập Trình Sẵn

Lão hóa không phải là một khía cạnh được lập trình của sự phát triển. Đó là sự xuống cấp của những gì có thể được coi là một chương trình sống còn. Không lâu sau khi Charles Darwin công bố thuyết tiến hóa đột phá của mình bằng chọn lọc tự nhiên trong Nguồn Gốc Các Loài vào năm 1859, các nhà khoa học bắt đầu cố gắng sử dụng thuyết của Darwin để giải thích sự lão hóa. Một trong những người đầu tiên là August Weismann, người đã công bố giả thuyết của mình vào năm 1891. Ông đề xuất rằng quá trình lão hóa tiến hóa có lợi cho các loài hoặc nhóm bằng cách loại bỏ những động vật không phù hợp để nhường chỗ cho thế hệ tiếp theo. Mặc dù ý tưởng này đã phổ biến trong nhiều thập kỷ, Weismann sau đó cũng như các nhà sinh vật học hiện đại đã bác bỏ nó. Bằng chứng rõ ràng cho thấy rằng chọn lọc tự nhiên hoạt động để ảnh hưởng đến khả năng sinh sản thành công của các cá thể, chứ không phải sự tồn tại chung của các nhóm.

Lập luận khác chống lại lão hóa như một khía cạnh phát triển được lập trình, được sắp xếp bởi một bản thiết kế di truyền, nằm ở tính biến đổi của nó. Mặc dù các thành viên của một loài phát triển thành người trưởng thành theo cùng một cách, thậm chí là các cá thể giống nhau hoặc giống hệt nhau về mặt di truyền, được nuôi dưỡng trong điều kiện giống hệt nhau và ăn thức ăn giống hệt nhau, nhưng tuổi tác sẽ khác nhau. Trong khi một người (hoặc chuột) có thể chết vì suy tim, thì một người khác có thể chống chọi với bệnh ung thư với trái tim của người đó vẫn hoạt động hoàn hảo.

Khi các nhà khoa học phát hiện ra rằng chỉ cần thay đổi một gen ở giun đũa, Caenorhabditis elegans, có thể kéo dài tuổi thọ của nó một cách đáng kể, một số nhà nghiên cứu lập luận rằng điều này cho thấy quá trình lão hóa đã được lập trình sẵn về mặt di truyền. Tuy nhiên, hầu hết các nhà khoa học hiện nay tin rằng trường hợp này đã được nói quá: chỉ vì một gen tình cờ ảnh hưởng đến tốc độ lão hóa không có nghĩa là nó được thiết kế bởi tự nhiên để làm như vậy. Phần lớn các nhà khoa học bây giờ thích các lý thuyết khác.

2. Giả Thuyết Liên Kết Chéo/ Glycation Của Sự Lão Hóa

Giả thuyết liên kết chéo dựa trên quan sát rằng theo tuổi tác, protein, ADN và các phân tử cấu trúc khác của chúng ta phát triển các phần đính kèm hoặc liên kết chéo không phù hợp với nhau. Những liên kết hoặc kết hợp không cần thiết này làm giảm tính di động hoặc tính đàn hồi của protein và các phân tử khác. Các protein bị hư hỏng hoặc không còn cần thiết thường bị phân hủy bởi các enzyme gọi là protease. Tuy nhiên, sự hiện diện của các liên kết chéo ức chế hoạt động của protease. Do đó, những protein bị hư hỏng và không cần thiết này sẽ bám xung quanh và có thể gây ra vấn đề.

Một trong những cách chính xảy ra liên kết chéo là thông qua một quá trình gọi là glycosyl hóa hoặc glycation. Các phân tử glucose có thể dính vào protein, sau đó biến đổi thành các phân tử màu nâu được gọi là sản phẩm cuối glycosyl hóa tiên tiến, hay AGEs (advanced glycosylation endproducts). Khi cả hai đầu dính của AGE bám vào các protein lân cận, chúng sẽ tạo thành các liên kết chéo vĩnh viễn làm vô hiệu hóa các chức năng của protein. Đây là quá trình tương tự làm cho thực phẩm có màu nâu khi được nấu chín.

Một số nghiên cứu ủng hộ giả thuyết rằng liên kết chéo góp phần vào quá trình lão hóa. Ví dụ, liên kết chéo của collagen protein da đã chứng minh ít nhất một phần nguyên nhân gây ra nếp nhăn và các thay đổi khác trên da liên quan đến tuổi tác. Liên kết chéo của các protein trong thủy tinh thể của mắt cũng được cho là có vai trò trong sự hình thành đục thủy tinh thể do tuổi tác. Các nhà nghiên cứu suy đoán rằng liên kết chéo của các protein trong thành động mạch hoặc hệ thống lọc của thận đóng vai trò trong một số chứng xơ vữa động mạch và suy giảm chức năng thận liên quan đến tuổi tác được quan sát thấy ở người lớn tuổi. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Viện Bjorksten ở Wisconsin đã xử lý mô não của động vật non bằng các hợp chất gây liên kết chéo đã biết. Mô não đó sớm trông khá giống với mô não già hơn, với các protein não liên kết chéo tự nhiên, bổ sung thêm bằng chứng ủng hộ lý thuyết lão hóa này.

Gần đây, các nhà khoa học đã tìm thấy bằng chứng cho thấy glycation góp phần hình thành beta-amyloid, loại protein kết tụ lại với nhau trong não của bệnh nhân Alzheimer.

Một số bằng chứng thực nghiệm gián tiếp hỗ trợ cho lý thuyết liên kết chéo về lão hóa xuất hiện trong các nghiên cứu xem xét các loại thuốc ngăn chặn liên kết chéo và tác động của việc dùng các loại thuốc đó đối với các thành phần khác nhau của quá trình lão hóa. Các nghiên cứu được thực hiện ở Trung Quốc và Vương quốc Anh về phân tử carnosine là rất triển vọng. Carnosine xuất hiện với nồng độ rất thấp trong não và các mô khác. Trong phòng thí nghiệm, carnosine đã được chứng minh là làm chậm quá trình lão hóa của các tế bào người được gọi là nguyên bào sợi. Carnosine hoạt động bằng cách ngăn chặn liên kết chéo của protein. Các nghiên cứu gần đây của Trung Quốc cho thấy carnosine có thể có lợi trong việc trì hoãn sự hình thành đục thủy tinh thể, trong đó liên kết chéo được cho là có vai trò.[1]

Mặc dù nhiều nhà khoa học đồng ý rằng liên kết chéo của protein, và có lẽ cả liên kết chéo của các phân tử ADN, là một thành phần của quá trình lão hóa, nhưng nó có thể chỉ là một trong một số cơ chế góp phần vào quá trình lão hóa.

3. Lý Thuyết Tiến Hóa Của Sự Lão Hóa

Lý thuyết lão hóa tổng thể được chấp nhận rộng rãi nhất là lý thuyết lão hóa tiến hóa (evolutionary senescence). Không giống như thuyết tiến hóa và lão hóa được lập trình trước đó, cố gắng tìm ra lý do tại sao tiến hóa có thể ủng hộ sự lão hóa, thuyết lão hóa tiến hóa tập trung vào sự thất bại của chọn lọc tự nhiên ảnh hưởng đến các đặc điểm giai đoạn sau của cuộc đời.

Chọn lọc tự nhiên, bởi vì nó hoạt động thông qua sinh sản, có thể ít ảnh hưởng đến cuộc sống giai đoạn lớn tuổi. Trong thế giới hoang dã, việc ăn thịt và tai nạn đảm bảo rằng luôn có nhiều hơn số cá thể trẻ được sinh ra so với số lượng những cá thể già. Các gen và đột biến tác động có hại nhưng chỉ xuất hiện sau khi quá trình sinh sản kết thúc không ảnh hưởng đến sinh sản thành công và do đó có thể truyền lại cho các thế hệ tương lai. Năm 1952, Peter Medawar đề xuất rằng việc chọn lọc tự nhiên có thể không có khả năng ảnh hưởng đến các đặc điểm ở giai đoạn sau của cuộc đời có nghĩa là các gen có tác động bất lợi ở giai đoạn sau của cuộc đời  có thể tiếp tục được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác. Lý thuyết này được gọi là lý thuyết tích lũy đột biến.

Vài năm sau, George Williams đã ngoại suy ý tưởng này bằng cách xây dựng lý thuyết về “sự đa hướng đối vận” (antagonistic pleiotropy).[2] Sự đa hướng đối vận có nghĩa là một số gen làm tăng khả năng sinh sản thành công giai đoạn sớm của cuộc đời có thể gây ra những tác động có hại sau này. Bởi vì các tác động có hại của gen không xuất hiện cho đến khi quá trình sinh sản kết thúc, chúng không thể bị loại bỏ thông qua chọn lọc tự nhiên. Một ví dụ về sự đa hướng đối vận ở người là p53, một gen chỉ đạo các tế bào bị tổn thương ngừng sinh sản hoặc chết. Loại gen này giúp ngăn ngừa ung thư ở những người trẻ tuổi, nhưng có thể chịu trách nhiệm một phần cho quá trình lão hóa bằng cách làm suy yếu khả năng tái tạo các mô bị thoái hóa của cơ thể. Do đa hướng đối vận, có khả năng là việc mày mò gen để cải thiện thể lực khi về già có thể gây ảnh hưởng bất lợi đến sức khỏe ở độ tuổi trẻ hơn.

Nhiều bằng chứng thực nghiệm tồn tại để hỗ trợ các tiền đề cơ bản của lý thuyết lão hóa tiến hóa. Ví dụ, lý thuyết dự đoán rằng việc trì hoãn tuổi sinh sản sẽ trì hoãn quá trình lão hóa, vì nó sẽ làm tăng sức mạnh của chọn lọc tự nhiên sau này trong cuộc sống. Các thí nghiệm với ruồi giấm trong đó những con ruồi non không được giao phối, chỉ cho phép những con ruồi già hơn sinh sản, đã xác nhận dự đoán này. Sự lão hóa của quần thể ruồi giấm bị trì hoãn. Tuy nhiên, những con ruồi sống lâu này có khả năng sinh sản kém hơn trong giai đoạn đầu đời so với những con ruồi bình thường, ủng hộ ý tưởng về sự đa hướng đối vận. Trong các thí nghiệm với những con giun tròn được tạo đột biến gen giúp kéo dài tuổi thọ của chúng, các nhà khoa học phát hiện ra rằng những con giun sống lâu này có các khiếm khuyết, chẳng hạn như giảm khả năng bước vào giai đoạn bảo vệ (trạng thái phát triển mà ấu trùng giun có thể sống sót tốt hơn trong điều kiện khắc nghiệt), chậm phát triển, sinh sản kém.

Vào những năm 1970, Thomas Kirkwood đã thêm vào lý thuyết sinh học tiến hóa về sự lão hóa với thuyết “disposable soma” của mình.[3] Ông tin rằng các sinh vật phải cân bằng nhu cầu duy trì các tế bào cơ thể, hoặc soma (tất cả các phần của một sinh vật ngoại trừ các tế bào mầm / tế bào sinh sản), và sinh sản. Bởi vì một sinh vật đầu tư nguồn lực vào sinh sản, theo thời gian, các đột biến và tổn thương tế bào khác tích tụ trong soma vì cơ thể không thể sửa chữa tất cả. Ý tưởng này giải thích một số sự chênh lệch về tuổi thọ giữa các loại sinh vật khác nhau. Các loài có khả năng chết do bị ăn thịt, chẳng hạn như chuột, đầu tư nhiều năng lượng vào việc sinh sản hơn là duy trì sức khỏe vì dù sao thì một cá thể cũng khó có thể sống lâu. Mặt khác, con người ít bị săn mồi và do đó có thể phân bổ nhiều nguồn lực hơn để sửa chữa thiệt hại vật chất vì vì vậy con người sẽ có thể sinh sản trong một khoảng thời gian dài hơn.

Thuyết Disposable Soma: Các sinh vật phải dành những nguồn tài nguyên hạn chế để sinh ra nhiều con cháu hơn hoặc để sống lâu hơn. Về mặt tiến hóa, sẽ có lợi nếu hy sinh cái sau vì lợi ích của cái trước.[4]

Nghiên cứu do Steven Austad thực hiện vào đầu những năm 1990 cung cấp bằng chứng thú vị về ý tưởng này, cụ thể là môi trường nguy hiểm giúp sinh sản sớm và tuổi thọ ngắn, trong khi môi trường an toàn hơn lại có lợi cho điều ngược lại.[5] Nghiên cứu về thú có túi (opossums) ở Virginia, Nam Carolina và Georgia, ông phát hiện ra rằng những động vật sống trên hòn đảo không có động vật ăn thịt già đi chậm hơn nhiều và sinh sản muộn hơn so với thú có túi trên đất liền, nơi nguy hiểm hơn.

Lý thuyết “disposable soma” cũng có thể giải thích tại sao một số sinh vật, như cá hồi hoặc một số loại nhện, chỉ sinh sản một lần rồi chết. Nếu con vật có khả năng chết trước mùa sinh sản tiếp theo, thì chọn lọc tự nhiên sẽ ưu tiên phân bổ tất cả các nguồn lực của động vật để sinh sản, không để lại gì cho việc duy trì thể chất.

Mặc dù nhiều nhà khoa học tin rằng lý thuyết tiến hóa về lão hóa cần được cải tiến thêm, nhưng hầu hết đều đồng ý rằng đó hiện là lời giải thích tốt nhất cho lý do tại sao chúng ta và các sinh vật khác già đi.

4. Giả Thuyết Bảo Trì Gen Của Sự Lão Hóa

Thiệt hại đối với ADN của chúng ta xảy ra hàng nghìn lần mỗi ngày ở mọi tế bào trong cơ thể trong suốt cuộc đời. Thiệt hại này có thể được gây ra bởi các gốc tự do oxy hóa, sai lầm trong quá trình sao chép hoặc các yếu tố môi trường bên ngoài như bức xạ hoặc chất độc. Đột biến hoặc thay đổi tự phát trong cấu trúc gen xảy ra trong tế bào trứng hoặc tinh trùng của chúng ta sẽ được truyền lại cho các thế hệ tương lai, nếu những đột biến đó không có khả năng gây rối loạn đến mức gây tử vong cho con cháu. Đột biến xảy ra trong phần còn lại của các tế bào của cơ thể sẽ chỉ ảnh hưởng đến cá nhân đó và không thể truyền lại cho các thế hệ tương lai. Hầu hết các đột biến tế bào cơ thể, hoặc soma, sẽ được sửa chữa và loại bỏ, nhưng một số thì không. Những thứ đó sẽ tích tụ lại, cuối cùng khiến các tế bào bị trục trặc và chết. Quá trình này, người ta đã đề xuất, là một thành phần quan trọng trong quá trình lão hóa. Lý thuyết này cũng bao gồm vai trò của ti thể , trung tâm năng lượng của tế bào, là yếu tố quan trọng trong quá trình lão hóa. Ti thể  tạo ra các gốc tự do gây hại như một sản phẩm phụ của quá trình sản xuất năng lượng bình thường. Đột biến soma trong ADN của ti thể  tích lũy theo tuổi tác, làm tăng sản xuất gốc tự do và có liên quan đến sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong hoạt động của ti thể . Nhiều nhà khoa học tin rằng lão hóa ti thể  là một yếu tố góp phần quan trọng vào quá trình lão hóa nói chung.

May mắn thay, cơ thể chúng ta có cơ chế sửa chữa để chăm sóc phần lớn thiệt hại đó. Trên thực tế, nhiều nhà khoa học tin rằng con người có tuổi thọ cao vì chúng ta sửa chữa bộ gen của mình tốt hơn nhiều so với các loài động vật có vòng đời ngắn như chuột. Điều này có liên quan đến một lý thuyết tiến hóa về lão hóa được gọi là lý thuyết “disposable soma”. Khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa ADN dường như có liên quan trực tiếp đến quá trình lão hóa. Có bằng chứng về sự suy giảm khả năng sửa chữa ADN và sự tích lũy tổn thương ADN trong một số loại tế bào khác nhau được lấy từ các đối tượng cao tuổi. Các tế bào máu và da của bệnh nhân cao tuổi có ít khả năng tự sửa chữa hơn so với những người trẻ tuổi. Thật vậy, một nghiên cứu xem xét các tế bào bạch cầu đã tìm thấy tổn thương ADN ở 2-4% tế bào của những người trưởng thành trẻ tuổi, nhưng tỷ lệ này cao gấp 6 lần ở các tế bào của người già. Những tế bào bạch cầu lão hóa này với mức độ tổn thương ADN cao hơn có thể giải thích một số sự suy giảm chức năng miễn dịch liên quan đến lão hóa.

Ngoài ra, các nhà khoa học đã liên kết hội chứng Werner, một căn bệnh lão hóa sớm hiếm gặp, với đột biến gen WRN. Những đột biến này dẫn đến sự bất thường trong quá trình sao chép ADN và sửa chữa các tổn thương ADN. Khả năng sửa chữa ADN kém cũng liên quan đến căn bệnh lão hóa phổ biến nhất là ung thư.

Khám phá vai trò của tổn thương và sửa chữa ADN vẫn là một lĩnh vực quan trọng trong nghiên cứu lão hóa.

5. Giả Thuyết Nội Tiết Thần Kinh Của Lão Hóa

Hệ thống nội tiết thần kinh đề cập đến các kết nối phức tạp giữa não, hệ thần kinh và các tuyến nội tiết của chúng ta, nơi sản xuất ra các hormone. Vùng dưới đồi, một cấu trúc ở đáy não, kích thích và ức chế tuyến yên, thường được gọi là “tuyến chính”, từ đó điều chỉnh các tuyến của cơ thể (buồng trứng, tinh hoàn, tuyến thượng thận, tuyến giáp) cũng như cách thức và thời điểm giải phóng hormone của chúng vào hệ tuần hoàn của chúng ta. Khi chúng ta già đi, hệ thống này trở nên kém chức năng hơn và điều này có thể dẫn đến huyết áp cao, rối loạn chuyển hóa đường và những bất thường về giấc ngủ. Tác động của các loại hormone khác nhau do các tuyến khác nhau của chúng ta tạo ra đối với các khía cạnh khác nhau của quá trình lão hóa đã được nghiên cứu rộng rãi.

Trong một thời gian, các nhà nghiên cứu lão hóa làm việc trong lĩnh vực nội tiết thần kinh – nghiên cứu về các hormone do não điều chỉnh – đã nghĩ rằng việc giảm hormone sau này trong cuộc sống, chẳng hạn như giảm estrogen đi kèm với thời kỳ mãn kinh, là nguyên nhân gây ra lão hóa. Tuy nhiên, mặc dù một số thay đổi chức năng ở giai đoạn sau của cuộc đời có thể liên quan đến việc giảm nồng độ hormone, bằng chứng thực nghiệm ở chuột từ đầu những năm 1960 và tiếp tục cho đến ngày nay cho thấy điều ngược lại: giảm hormone có thể kéo dài tuổi thọ. Các nghiên cứu trên những con chuột bị cắt bỏ tuyến yên cho thấy những con chuột này sống lâu hơn với sự trì hoãn trong các thay đổi liên quan đến tuổi tác.

Một loạt bằng chứng gần đây đã xác định chính xác hiệu ứng này đối với một lĩnh vực: con đường nội tiết tố insulin/IGF-1. IGF là viết tắt của insulin like growth factor, một chất được kích hoạt bởi hormone tăng trưởng. Đột biến gen đơn ở ruồi giấm và giun tròn C. elegans, được các nhà nghiên cứu lão hóa nghiên cứu rộng rãi, gần đây đã được gắn với con đường insulin/IGF-1. Năm 2002, một nghiên cứu của các nhà nghiên cứu người Pháp được công bố trên tạp chí Nature cho thấy tác dụng tương tự ở chuột. Trong tất cả các sinh vật trong phòng thí nghiệm được nghiên cứu, các đột biến làm giảm lượng IGF tuần hoàn sẽ kéo dài tuổi thọ.[4] Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, những người đột biến sống lâu có những khiếm khuyết có khả năng ảnh hưởng đến khả năng sống sót của họ trong tự nhiên, có thể khiến mối quan hệ của con đường IGF-1 với sự lão hóa trở thành một ví dụ về sự đa hướng đối vận.

Các chất tự nhiên trong tế bào của chúng ta được gọi là chất chống oxy hóa, hấp thụ và vô hiệu hóa các gốc tự do nguy hiểm. Nhưng những thứ thoát khỏi quá trình dọn dẹp này có thể làm hỏng ADN, protein và ti thể .

Tính nhất quán giữa các loài khiến các nhà khoa học lạc quan rằng con đường insulin/IGF-1 có thể hoạt động theo cách tương tự ở người và có thể là mục tiêu tuyệt vời cho các biện pháp can thiệp có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa. Thật thú vị, bằng chứng này trái ngược với sự ủng hộ phổ biến đối với các phương pháp điều trị chống lão hóa liên quan đến việc tiêm hormone tăng trưởng, làm tăng lượng IGF-1 lưu hành.[4] Thay vì kéo dài tuổi thọ như một số công ty tuyên bố, cách điều trị như vậy có thể tác động theo hướng ngược lại. Một nghiên cứu gần đây về những người thiếu khả năng sử dụng hormone tăng trưởng do di truyền đã phát hiện ra rằng những người này được bảo vệ chống lại bệnh ung thư và sự phát triển của bệnh tiểu đường khởi phát ở người trưởng thành.[6]

6. Tác Hại Oxy Hóa / Giả Thuyết Gốc Tự Do Của Sự Lão Hóa

Các gốc tự do oxy hóa là một trong những sản phẩm phụ độc hại của quá trình chuyển hóa tế bào bình thường. Các chất tự nhiên trong tế bào của chúng ta được gọi là chất chống oxy hóa hấp thụ và vô hiệu hóa các gốc tự do nguy hiểm này. Nhưng những thứ thoát khỏi quá trình dọn dẹp này có thể làm hỏng DNA, protein và ti thể . Thiệt hại này, được gọi là thiệt hại oxy hóa, tích lũy theo thời gian. Một số nghiên cứu về ruồi giấm cho rằng tổn thương oxy hóa là một trong những nguyên nhân trực tiếp gây lão hóa.

Những người ủng hộ giả thuyết gốc tự do về lão hóa lưu ý rằng các gốc tự do có thể gây tổn thương ADN, liên kết chéo của protein và hình thành các sắc tố tuổi tác. Tổn thương oxy hóa góp phần gây ra nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như ung thư, bệnh tim, tiểu đường và bệnh Alzheimer.

Nhiều nhà khoa học tập trung vào các tác động cụ thể của các gốc tự do đối với ti thể , những trung tâm năng lượng nhỏ bé của các tế bào của chúng ta chuyển hóa năng lượng thành các dạng hữu ích. Hơn 90% các gốc tự do của tế bào được tạo ra trong ti thể , vì vậy chúng có nguy cơ bị tổn thương đặc biệt. Các gốc tự do oxy hóa, trừ khi được trung hòa nhanh chóng bởi các chất chống oxy hóa, có thể gây ra thiệt hại đáng kể cho màng của ti thể  và ADN của ti thể . Các nhà khoa học đã nghiên cứu mối liên hệ giữa ti thể , stress oxy hóa và lão hóa ở ruồi giấm bằng cách nuôi ruồi trong môi trường 100% oxy. Nồng độ oxy tăng cao làm cho màng ti thể  bị uốn cong theo kiểu xoáy, do đó làm giảm tuổi thọ của côn trùng từ hai tháng xuống còn khoảng một tuần.

Tổn thương do các gốc tự do gây ra bắt đầu một chu kỳ tự kéo dài, trong đó tổn thương oxy hóa làm suy yếu chức năng của ti thể , dẫn đến việc tạo ra số lượng gốc tự do thậm chí còn lớn hơn. Mặc dù ti thể  có một số khả năng sửa chữa ADN của chúng, nhưng những cơ chế sửa chữa này có thể không hiệu quả bằng những cơ chế được sử dụng để sửa chữa tổn thương ADN trong nhân. Ngoài ra, bằng chứng cho thấy khả năng sửa chữa tổn thương AND của ti thể  giảm dần theo tuổi tác. Tại sao điều này xảy ra thì chưa được biết.

Theo thời gian, các ti thể  bị ảnh hưởng trở nên kém hiệu quả đến mức chúng không thể tạo ra đủ năng lượng để đáp ứng nhu cầu của tế bào. Ti thể  từ các tế bào của những người lớn tuổi có xu hướng kém hiệu quả hơn so với các ti thể  từ các tế bào của những người trẻ tuổi. Ngoài ra, quá nhiều tổn thương ti thể  có thể gây ra quá trình chết theo chương trình, một hình thức tự sát của tế bào.

Các thí nghiệm cố gắng đảo ngược tác động của tổn thương oxy hóa bằng cách cho động vật thí nghiệm ăn các chất chống oxy hóa trong chế độ ăn uống và các thí nghiệm khác làm tăng tổn thương oxy hóa về mặt di truyền, đã không mang lại kết quả thuyết phục. Nhưng vì tổn thương oxy hóa có liên quan đến rất nhiều vấn đề liên quan đến lão hóa – kém hiệu quả của hệ thống tế bào, suy thoái một số mô và tăng tính nhạy cảm với các bệnh liên quan đến tuổi tác – nghiên cứu về tổn thương oxy hóa vẫn là một trong những lĩnh vực nghiên cứu lão hóa nóng hổi nhất.

7. Lý Thuyết Lão Hóa Theo Tốc Độ Sống

Lý thuyết tốc độ sống của sự lão hóa có lẽ là lời giải thích lâu đời nhất về sự lão hóa. Các nhà triết học cổ đại tin rằng chúng ta sở hữu một lượng hữu hạn “chất quan trọng” nào đó. Khi chất đó được tiêu thụ hết, chúng ta chết. Các nhà triết học thậm chí còn lập luận rằng mỗi người chỉ có một số nhịp thở hoặc nhịp tim hữu hạn, được xác định trước và một khi chúng được sử dụng hết, cái chết sẽ xảy ra.

Vào thế kỷ 20, các nhà khoa học đã đề xuất một bước ngoặt mới đối với lý thuyết cũ này: tiêu thụ năng lượng sẽ hạn chế tuổi thọ. Nói cách khác, tốc độ trao đổi chất của một sinh vật quyết định tuổi thọ của nó. Ý tưởng này nhất quán với việc phát hiện ra rằng các loại oxy phản ứng (gốc tự do), sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất bình thường, có thể làm hỏng tế bào và góp phần gây lão hóa. Các thí nghiệm ở các sinh vật máu lạnh cho thấy tuổi thọ của chúng tỷ lệ nghịch với nhiệt độ chúng sống hoặc mức độ hoạt động của chúng. Công trình nghiên cứu gần đây hơn với C. elegans, một loại giun đũa, cho thấy rằng chỉ cần thay đổi một gen liên quan đến quá trình trao đổi chất cũng có thể kéo dài đáng kể tuổi thọ của giun.[7]

Một số tế bào da sản xuất collagen trong những năm còn trẻ, trong độ tuổi sinh sản. Khi đến tuổi già và không thể phân chia được nữa, chúng sẽ tạo ra collagenase, một loại enzyme phân hủy collagen. Một số nhà nghiên cứu cho rằng quá trình này có thể là nguyên nhân khiến da mỏng và nhăn nheo khi chúng ta già đi.

Mặt khác, một số bằng chứng thực nghiệm đã chỉ ra rằng không có mối quan hệ rõ ràng nào giữa nhiệt độ và tuổi thọ. Các thí nghiệm trên ruồi giấm đã chỉ ra rằng nhiệt độ không có tác dụng hoặc có tác dụng ngược lại. Ví dụ, một thí nghiệm năm 1997 cho thấy rằng việc để ruồi giấm tiếp xúc với nhiệt độ cao trong thời gian ngắn có thể thực sự làm chậm quá trình lão hóa trong vài tuần. Các nhà khoa học hiện tin rằng mặc dù tốc độ trao đổi chất có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa, nhưng điều đó không có nghĩa là nó luôn luôn như vậy.

Hạn chế calo, biện pháp can thiệp duy nhất được biết đến để kéo dài tuổi thọ ở động vật có vú, làm như vậy mà không làm giảm tốc độ trao đổi chất của động vật. Ngoài ra, việc tăng tốc độ trao đổi chất của động vật bằng thực nghiệm không phải lúc nào cũng làm giảm tuổi thọ. Và mặc dù có một mối tương quan sơ bộ giữa các loài giữa kích thước cơ thể, tốc độ trao đổi chất và tuổi thọ, vẫn có nhiều ngoại lệ đối với quy luật này. Ví dụ, các động vật có vú nhỏ sống trong thời gian ngắn tiêu tốn nhiều năng lượng hơn cho mỗi tế bào trong suốt cuộc đời của chúng so với các động vật lớn hơn có tuổi thọ dài. Ngoài ra, các loài chim thường có tốc độ trao đổi chất cao gấp 1,5 đến 2,0 lần so với các loài động vật có vú có kích thước tương tự, nhưng chúng sống trung bình lâu hơn khoảng ba lần. Những mô hình rộng lớn này rõ ràng là không phù hợp với lý thuyết tốc độ sống.

Các nhà khoa học hiện đại đã bác bỏ lý thuyết tốc độ sống như là một lời giải thích tổng thể hợp lệ cho lý do tại sao chúng ta và hầu hết các loài khác già đi.

Tuy nhiên, thiệt hại oxy hóa vẫn được coi là một trong một số cơ chế góp phần vào quá trình lão hóa và nhiều nhà nghiên cứu lão hóa vẫn đang theo đuổi trong lĩnh vực này.

8. Giả Thuyết Sức Khỏe Tái Tạo Của Sự Lão Hóa

Năm mươi (50) năm trước, Dr. Leonard Hayflick và đồng nghiệp của ông, Dr. Paul Moorhead, đã phát hiện ra rằng nhiều tế bào của con người có khả năng tự tái tạo hạn chế trong quá trình nuôi cấy bằng cách phân chia. Họ phát hiện ra rằng những tế bào này và nhiều tế bào người bình thường khác có nguồn gốc từ mô của thai nhi, phôi thai hoặc trẻ sơ sinh có thể trải qua từ 40 đến 60 lần phân chia tế bào, nhưng sau đó không thể phân chia nữa. Con số này thường được gọi là Giới hạn Hayflick.

Hầu hết các nhà khoa học ngày nay tin rằng điều quyết định Giới hạn Hayflick để phân chia tế bào của con người là độ dài của telomere của tế bào. Telomere có thể được hình dung như những chiếc mũ bảo vệ ở hai đầu nhiễm sắc thể. Mỗi khi một tế bào phân chia, đầu tiên nó phải nhân đôi các nhiễm sắc thể của nó, để mỗi tế bào con nhận được đầy đủ vật chất di truyền. Nhưng mỗi lần một nhiễm sắc thể tự tái tạo, nó sẽ mất đi một đoạn nhỏ telomere. Thiệt hại oxy hóa cũng có thể rút ngắn telomere. Khi telomere của một tế bào đạt đến độ dài cực kỳ ngắn, sau 40 đến 60 nhân đôi quần thể trong các tế bào người trẻ tuổi, tế bào không thể sao chép các nhiễm sắc thể của nó nữa và do đó sẽ ngừng phân chia. Những tế bào có telomere bị rút ngắn này trở nên “già cỗi” theo nghĩa là mặc dù chúng không chết nhưng chúng không thể phân chia được nữa.

Trong một thời gian dài, các nhà khoa học tin rằng việc rút ngắn telomere là câu trả lời cho sự lão hóa của con người. Họ nghĩ rằng đó là một loại “đồng hồ tế bào” có thể điều chỉnh quá trình lão hóa. Tuy nhiên, có một số vấn đề với ý tưởng này. Ở người, không phải tất cả các loại mô đều chứa các tế bào sao chép tích cực. Tế bào não là một ví dụ. Các tế bào cơ của tim là một ví dụ khác. Sự rút ngắn telomere cũng không phổ biến giữa các loài. Ví dụ, các tế bào của ruồi và giun tròn không tái tạo nhiều. Và ở chuột, telomere thường xuyên được kéo dài bởi một loại enzyme gọi là telomerase, hiếm gặp ở người trong các tế bào không ung thư.

Các nhà khoa học đã kết luận rằng mặc dù telomere và lão hóa có thể góp phần vào quá trình lão hóa của con người, nhưng chúng không chi phối quá trình đó. Các thí nghiệm rất thú vị gần đây phát hiện ra rằng những con chuột được biến đổi gen để tăng tốc độ rút ngắn telomere có dấu hiệu lão hóa nhanh và những con chuột được biến đổi gen để duy trì độ dài telomere có dấu hiệu lão hóa chậm lại.[8]

Vai trò của sinh học telomere trong quá trình lão hóa rõ ràng là phức tạp và do đó vẫn là trọng tâm chính của nghiên cứu lão hóa. Khi các tế bào bình thường sắp hết khả năng phân chia, chúng phải chịu hàng trăm thay đổi sinh học ảnh hưởng đến hầu như tất cả các hoạt động của chúng. Nhiều thay đổi trong số này tương tự, nếu không muốn nói là giống hệt nhau, với các loại thay đổi mà chúng ta thấy xảy ra ở chính con người đang già đi. Do đó, nghiên cứu về lão hóa tế bào tiếp tục cung cấp manh mối quan trọng về quá trình lão hóa ở cấp độ cơ bản nhất – tế bào.

Ví dụ, một số tế bào da sản xuất collagen trong những năm còn trẻ, trong độ tuổi sinh sản. Khi đến tuổi già và không thể phân chia được nữa, chúng sẽ tạo ra collagenase, một loại enzyme phân hủy collagen. Một số nhà nghiên cứu cho rằng quá trình này có thể là nguyên nhân khiến da mỏng và nhăn nheo khi chúng ta già đi.

Một số nhà khoa học cũng suy đoán rằng việc ngừng tăng trưởng liên quan đến quá trình lão hóa sao chép hoặc sinh sản có thể làm chậm quá trình tái tạo hoặc sửa chữa các mô bị tổn thương, điều này có thể đóng một vai trò trong quá trình lão hóa của cơ thể. Lão hóa tế bào cũng liên quan đến ung thư, một trong những bệnh phổ biến nhất liên quan đến tuổi tác, theo hai cách. Ở người trưởng thành trẻ tuổi, vai trò chính của quá trình lão hóa tế bào có thể là ngăn chặn sự sao chép của các tế bào già cỗi có thể biến thành ung thư.

Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây hơn, do Dr. Judith Campisi thuộc Phòng thí nghiệm Quốc gia Hoa Kỳ Lawrence Berkeley dẫn đầu, ngụ ý rằng sự lão hóa của tế bào, mặc dù nó có thể bảo vệ chống lại ung thư trong giai đoạn đầu đời, nhưng thực sự có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh ung thư sau này trong cuộc sống.[9]

Bà ấy đã nghiên cứu các nguyên bào sợi của con người, một loại tế bào da đã lão hóa. Bà phát hiện ra rằng những nguyên bào sợi già cỗi này có tác dụng kích thích các tế bào da tiền ung thư hoặc đã là ung thư sinh sôi nảy nở. Chúng không kích thích các tế bào bình thường sinh sôi nảy nở. Mối quan hệ này là một ví dụ khác về sự đa hướng đối vận, hoặc lợi ích đầu đời đánh đổi với những tác động không lành mạnh sau này trong cuộc sống, một thành phần quan trọng của lý thuyết lão hóa tiến hóa.

Bản thân các telomere ngắn cũng liên quan đến quá trình lão hóa. Một số nghiên cứu đã tìm thấy các telomere ngắn hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư hoặc tìm thấy mối tương quan giữa chiều dài telomere và tuổi thọ. Nghiên cứu đã phát hiện ra rằng khi telomere trở nên ngắn, chúng có thể bị đứt, đôi khi gây ra các phản ứng không phù hợp từ cơ chế sửa chữa ADN. Điều này có thể gây tổn thương nhiễm sắc thể hoặc chết tế bào, cả hai đều có thể góp phần gây ra các bệnh và tình trạng liên quan đến tuổi tác.[10]

Ghi chú

1. L-Carnosine reduces telomere damage and shortening rate in cultured normal fibroblasts, 2004

https://www.researchgate.net/publication/8240410_L-Carnosine_reduces_telomere_damage_and_shortening_rate_in_cultured_normal_fibroblasts

2. Antagonist Pleiotrophy, 2019

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31870250/

3. Dospisable soma, 2016

https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-3-319-16999-6_2367-1

4. Growth Hormone and Aging: Updated Review, 2018

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6305861/

5. Retarded senescence in an insular population of Virginia opossums (Didelphis virginiana), 1993

https://zslpublications.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1469-7998.1993.tb02665.x

6. Genome-Wide Profiling of Laron Syndrome Patients Identifies Novel Cancer Protection Pathways, 2019

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627189/

7. There Are Worms in My Aging Research, 2019

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6625586/

8. Telomere dynamics in mice and humans, 2013

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3742037/

9. Aging, Cellular Senescence, and Cancer, 2012

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166529/

10. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives, 2021

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.630186/full

11. American Federation for Aging Research (AFAR)